Новый противовирусный препарат борется с COVID и болезнью Эбола

Ученые представили революционный противовирусный препарат, который может бороться с COVID, Эболой и многими другими заболеваниями.
Лаборатория Тушля стала пионером нового класса противовирусных препаратов, нацеленных на вирусные метилтрансферазы, ферменты, необходимые для РНК-вирусов, таких как
- SARS-CoV-2,
- Эбола,
- лихорадка денге.
Этот инновационный подход предлагает высокоселективное лечение с минимальными побочными эффектами и потенциалом для комбинирования с существующими методами лечения для предотвращения лекарственной устойчивости.
Ученые разработали противовирусные препараты, нацеленные на вирусные метилтрансферазы, предлагая новую стратегию лечения РНК- и ДНК- вирусов. Этот прорыв может дополнить существующие методы лечения, предлагая надежные решения против будущих пандемий.
Введение препарата Paxlovid в декабре 2021 года стало поворотным моментом в пандемии COVID-19. Как эффективный противовирусный препарат, он успешно вылечил миллионы пациентов. Однако, как и многие противовирусные препараты, ученые признают, что Paxlovid может со временем потерять часть своей эффективности из-за возникновения лекарственной устойчивости. Чтобы решить эту проблему, исследователи изучают инновационные подходы к борьбе с SARS-CoV-2 и аналогичными угрозами.
Недавнее исследование лаборатории Тушля представило новаторское доказательство концепции нового класса противовирусных препаратов. Эти соединения нацелены на определенный тип фермента, критически важный не только для SARS-CoV-2, но и для широкого спектра РНК-вирусов, таких как Эбола и лихорадка денге, а также цитозольно-реплицирующихся ДНК-вирусов, включая вирусы оспы. Это открытие может заложить основу для более быстрых и эффективных ответов на будущие пандемии, потенциально предлагая решения широкого спектра против различных вирусных угроз.
«Раньше никто не находил способа ингибировать этот фермент», — говорит Томас Тушл, профессор ФМ Аль Акла и Маргарет Аль Акла в Рокфеллеровском университете. «Наша работа устанавливает ферменты кэп-метилтрансферазы в качестве терапевтических целей и открывает дверь для многих других противовирусных разработок против патогенов, для борьбы с которыми до сих пор у нас было лишь ограниченное количество инструментов».
Модификация РНК
Способ, которым так много РНК-вирусов процветают, заключается в модификации своих РНК-колпачков, специализированных структур, которые стабилизируют вирусную РНК, усиливают ее трансляцию и имитируют мРНК хозяина, чтобы обойти иммунную защиту. РНК-колпачок зависит от ферментов, называемых метилтрансферазами, что делает его заманчивой целью для противовирусной терапии.
Но большинство противовирусных препаратов, включая Paxlovid, вместо этого фокусируются на разрушении протеаз, другого класса вирусных ферментов, которые расщепляют белки, — в основном потому, что эти ферменты ранее были нацелены и предотвращали распространение вируса. «Для ингибирования метилтрансферазы требовалось использование нетрадиционного субстрата РНК, что добавляло новые сложности к открытию препарата», — говорит Тушл.
Для Тушла, эксперта по РНК, чья работа уже привела к появлению множественных РНК-терапевтических средств для лечения генетических заболеваний, это не было большой проблемой. И после того, как он реструктурировал свою лабораторию во время пандемии, чтобы сосредоточиться на открытии противовирусных препаратов, Тушл понял, что есть явные преимущества в том, чтобы смотреть дальше ингибиторов протеазы. Тушл подозревал, что вирусы с меньшей вероятностью будут избегать комбинированной терапии, нацеленной на два неродственных вирусных фермента одновременно, например, ингибитор протеазы вместе с ингибитором метилтрансферазы. Он также понял, что препараты, нацеленные на вирусную метилтрансферазу, отличную по структуре от человеческого фермента, будут высокоселективными и не нарушат функцию человеческого фермента.
Поиск нужной молекулы
В поисках молекулы, способной ингибировать метилтрансферазу NSP14 SARS-CoV-2, команда проверила 430 000 соединений в начале пандемии в Центре исследований лекарственных препаратов имени Фишера при университете и обнаружила небольшое количество соединений, которые ингибировали вирусную кэп-метилтрансферазу NSP14 — многофункциональный фермент с метилтрансферазной активностью.
Затем эти соединения прошли обширный процесс химической разработки для создания оптимизированных кандидатов на лекарственные препараты в партнерстве с Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute. Соединения с улучшенным биохимическим ингибированием затем были подвергнуты клеточным анализам, проведенным исследователями под руководством Чарльза М. Райса, который возглавляет Лабораторию вирусологии и инфекционных заболеваний в Рокфеллере. Наконец, коллеги из Центра исследований и инноваций в Нью-Джерси затем протестировали соединение на мышах в условиях безопасности BL3 и продемонстрировали, что оно может лечить COVID-19 наравне с паксловидом. Тушл и коллеги также продемонстрировали, что лечение оставалось эффективным, даже если вирус мутировал в ответ на него, и что наблюдалась синергия при сочетании с ингибиторами протеазы.
«Даже в изоляции вирусу было бы трудно избежать этого соединения», — говорит Тушл. «Но в качестве комбинированной терапии вместе с ингибитором протеазы — побег был бы почти невозможен».
Назад к основам
Результаты не только подтверждают вирусные метилтрансферазы как перспективную терапевтическую цель, но и предполагают, что конкретный ингибитор Тушла будет иметь минимальные побочные эффекты. «Механизм действия препарата уникален», — отмечает он. Фактически, соединение использует уникальные структурные особенности вирусной метилтрансферазы, также требующие присутствия продукта реакции метильного донора SAM, что означает, что лабораторное соединение избирательно воздействует на вирус, не нарушая человеческие процессы.
«Мы не готовы тестировать это соединение на людях», — предостерегает Тушл. Идеальный клинический кандидат должен обладать улучшенной стабильностью, биодоступностью и рядом других фармакологических свойств, которые еще предстоит оптимизировать в долгосрочной перспективе. «Мы — академическая лаборатория. Для этого нам понадобится партнер из отрасли».
В ближайшем будущем лаборатория Тушла расширит эту работу, чтобы исследовать ингибиторы RSV, флавивирусов, таких как лихорадка денге и вирус Зика, а также mpox и даже грибковых инфекций, которые все имеют схожую ферментативную уязвимость. «Эта работа открывает дверь для нацеливания на многие патогены», — говорит он. «Это новая возможность подготовиться к будущим пандемиям».
Метки: коронавирус

Шведское исследование с участием почти 9000 человек изучает связь между кишечными бактериями и здоровьем сердца и показывает, что некоторые бактерии полости рта, в частности из рода Streptococcus, могут способствовать развитию атеросклеротических бляшек в мелких артериях сердца. Исследование проанализировало данные кишечных бактерий и визуализации сердца у 8973 человек в возрасте от 50 до 65 лет из…

Исследователи определили, что G-квадруплексы способствуют вредоносной агрегации белков при нейродегенеративных заболеваниях. Блокирование G4 с помощью 5-ALA остановило симптомы, похожие на симптомы болезни Паркинсона, у мышей, что указывает на многообещающий путь раннего вмешательства в заболевание. Новаторский механизм образования вредных белковых агрегатов Исследователи из Университета Кумамото открыли новаторский механизм образования вредных белковых агрегатов, которые способствуют развитию нейродегенеративных…

Новое исследование показывает, что использование анализа ДНК для скрининга новорожденных может обнаружить гораздо более серьезные, но излечимые заболевания, чем традиционные методы. Исследование, названное GUARDIAN, является одним из первых крупномасштабных проектов по использованию секвенирования генома для новорожденных, и первые результаты показывают, что этот подход может значительно улучшить медицинское обслуживание детей. Первые результаты исследования скрининга новорожденных показывают,…

Исследователи из Мюнхенского технического университета (TUM) добились многообещающих успехов в профилактике болезни Альцгеймера, разработав новую терапевтическую стратегию. Их подход фокусируется на воздействии на биомолекулу бета-амилоида, которая, как известно, вызывает раннюю гиперактивность нервных клеток, характерную для этого заболевания. Исследование TUM демонстрирует многообещающий терапевтический подход Команда под руководством доктора Бенедикта Цотта и профессора Артура Коннерта из Школы…

Люди, которым удается наверстать упущенное во время выходных, могут оказать своему сердцу большую услугу, снизив риск сердечных заболеваний на одну пятую. Этот вывод сделан в ходе исследования, представленного на конгрессе ESC 2024, в котором были проанализированы данные о сне более 90 000 участников UK Biobank. Исследование подчеркивает защитный эффект компенсаторного сна, особенно у людей, которые…