Было обнаружено, что особая форма четырехцепочечной ДНК, недавно обнаруженная в клетках человека, взаимодействует с геном, который вызывает синдром Кокейна, когда он неисправен.
Помимо классической двойной спирали, исследователи недавно обнаружили целый ряд других конфигураций нитей ДНК, включая ДНК с четырьмя спиралями, которая образует узловые структуры, называемые G-квадруплексами.
Хотя многие из этих новых конфигураций ДНК наблюдались только в клетках в чашках, недавно G-квадруплексы наблюдались в живых клетках человека . Однако их возможные функции в клетках не обнаружены.
Иллюстрация G-квадруплексов. Предоставлено: Федерика Рагусео.
Теперь исследователи из Центра молекулярных исследований в Имперском колледже Лондона наблюдали белок, называемый синдромом Кокейна B (CSB), преимущественно взаимодействующий с одним конкретным типом G-квадруплекса. Эти особые G-квадруплексы возникают при взаимодействии удаленных частей ДНК, что, по мнению исследователей, невозможно сформировать внутри клеток.
Нормально функционирующие белки CSB не вызывают каких-либо побочных эффектов, но мутации гена, вырабатывающего белок CSB, могут вызвать фатальное расстройство преждевременного старения — синдром Коккейна, который убивает многих больных, не достигших совершеннолетия.
Команда обнаружила, что белки CSB с мутациями, вызывающими синдром Кокейна, больше не могут взаимодействовать с дальнодействующими G-квадруплексами. Хотя мы еще не знаем, почему это может быть, результаты группы, опубликованные 2 декабря 2021 года в Журнале Американского химического общества , предполагают, что эти дальнодействующие G-квадруплексы ДНК конкретно связаны с функциональной ролью CSB.
Более сложные взаимодействия
Ведущий исследователь доктор Марко Ди Антонио из химического факультета Imperial сказал: «Наша геномная ДНК имеет длину более двух метров, но сжата в пространство всего в несколько микрон в диаметре. Поэтому неудивительно, что существуют способы использования петлевых структур дальнего действия для сжатия ДНК в более сложных взаимодействиях, чем мы предполагали.
«Мы еще так много не знаем о ДНК, но наши результаты показывают, что то, как и где образуются структуры G-квадруплекса, влияет на их функцию, делая их более важными с биологической точки зрения, чем считалось ранее».
Нити ДНК невероятно длинные и скручены в плотные структуры, чтобы поместиться внутри наших клеток. Ранее исследователи предполагали, что G-квадруплексы образуются только из участков ДНК, которые расположены рядом друг с другом. Однако команда обнаружила G-квадруплексы, которые образованы из частей цепи ДНК, пространственно удаленных друг от друга.
Именно эти G-квадруплексы специфически взаимодействуют с белком CSB. Команда показывает, что CSB потенциально может использовать G-квадруплексы для связывания отдаленных частей ДНК.
Точно, к чему приводит взаимодействие, еще предстоит определить, но предыдущие независимые исследования показали, что клетки без CSB испытывают трудности с обработкой ДНК вокруг последовательностей с потенциалом образования G-квадруплексов.
Команда Imperial теперь обнаружила, что мутировавшая форма CSB, вызывающая синдром Кокейна, особенно привлекает G-квадруплексы, которые связывают отдаленные части ДНК. Это может означать, что дальнейшее изучение мутировавшего гена CSB может выявить специфическую биологическую функцию этих структур ДНК с большим радиусом действия.
Открытия болезней
- Затем исследователи хотят изобразить G-квадруплексы и функциональный ген CSB, связанные вместе, чтобы точно определить, что делает связь: помогает ли CSB G-квадруплексу удерживать вместе две удаленные области ДНК или CSB действительно инициирует распад G-квадруплексов после того, как они завершили свою функцию, или их комбинация.
- Первый автор исследования Дениз Лиано из химического факультета Imperial сказала: «В настоящее время нет лекарства от синдрома Кокейна.
- «Но при дальнейшем изучении того, как взаимодействуют G-квадруплексы и ген, лежащий в основе синдрома Кокейна, мы сможем узнать детали, которые, мы надеемся, позволят нам открыть терапевтические инструменты, такие как дизайнерские молекулы, которые могут регулировать взаимодействие и бороться с преждевременным старением, вызванным болезнь».