Около 80 миллионов американцев страдают ожирением печени, не связанным со злоупотреблением алкоголем.
Неалкогольная жировая болезнь печени связана с ожирением и диабетом и может привести к более серьезным повреждениям печени, таким как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз и рак печени. Сердечно-сосудистые заболевания, колоректальный рак и рак груди на самом деле являются основными причинами смерти пациентов с жировой болезнью печени.
Некоторые лекарства, находящиеся на поздних стадиях разработки, потерпели неудачу из-за сложности заболевания, низкой эффективности или токсичности лекарств. Хотя в последние десятилетия было проведено несколько клинических испытаний, в настоящее время нет одобренной FDA фармацевтической терапии НАСГ.
Прогрессирование жировой болезни печени
Чтобы понять сложность прогрессирования жировой болезни печени, группа ученых из USC исследовала молекулярный механизм экспериментальной НАЖБП / НАСГ. Проект привел к открытию вероятного терапевтического целевого гена SH3BP5, также известного как SAB.
«Это открытие является кульминацией многолетней работы команды, включающей специалистов по биоинформатике USC, патологов, студентов, приглашенных ученых и сотрудников», — сказал Санда Вин, доктор медицинских наук, доцент кафедры исследовательской медицины в отделе GI / Liver. медицины в Медицинской школе Кека при Университете Южной Калифорнии.
Как объясняет Вин, SAB — это белок внешней мембраны митохондрий, известный как электростанция клетки. Биологическая функция SAB не была известна до тех пор, пока исследователи из USC впервые не обнаружили его 10 лет назад. SAB является основным белком, и уровень SAB определяет тяжесть повреждения печени на модели повреждения печени, вызванной ацетаминофеном, и на модели острой печеночной недостаточности, индуцированной опухолевым некротическим фактором (TNF). SAB является мишенью для стресс-активируемой киназы (JNK), которая затем приводит к нарушению функции митохондрий и увеличению токсичных активных форм кислорода. Интересно, что активация гена SAB и уровни белка повышаются при ожирении печени, вызванном диетой, и коррелируют с прогрессированием заболевания в экспериментальных моделях и с ожирением печени у человека, добавил Вин.
«Мы могли бы предотвратить весь этот прогресс, отключив ген SAB в печени на ранних этапах этих экспериментов у взрослых животных, которых затем кормили диетой с высоким содержанием жиров», — сказал Нил Капловиц, доктор медицины, профессор медицины и Томас Х. Брем. Кафедра медицины в школе Кек.
Проект был инициирован пилотным грантом Win, финансируемым Исследовательским центром заболеваний печени USC, и стипендией факультета Фонда Дональда Э. и Делии Бакстер. Исследование недавно было опубликовано в Hepatology, журнале Американской ассоциации по изучению заболеваний печени.
Опыты на мышах
Мышей кормили — на самом деле перекармливали — диетой из пищевых гранул с высоким содержанием жира с добавлением сахарозы и воды с фруктозой. Длительное кормление диетой с высоким содержанием жиров и сахара вызывает ожирение, диабет и жировые заболевания печени. Но даже у мышей, которых в течение года кормили диетой с высоким содержанием жиров и сахара, «если бы мы ввели этот антисмысловой нацеленный на клетки печени, у мышей уже развилось заболевание с воспалением и фиброзом в печени, мы могли бы обратить вспять». все это нормализует их инсулинорезистентность и заметно снижает накопление жира в печени, а также воспаление и фиброз в печени», — сказал Капловиц.
- Одно из преимуществ, по словам Вин, заключается в том, что «нам не нужно полностью удалять, сбивать или выбивать белок SAB. Введение дозы только для поддержания нормального уровня САБ предотвращает или обращает вспять развитие болезни».
- Благодаря преимуществам передовой науки в области антисмысловых олигонуклеотидов (ASO), разработанных и синтезированных сотрудниками Ionis Pharmaceuticals Inc., Карлсбад, Калифорния, команда с оптимизмом смотрит на терапию ДНК, нацеленную на SAB.
- Исследование показывает, насколько серьезных повреждений печени — из-за выбора диеты — можно избежать, если немного изменить свое поведение. Антисмысловая терапия мышам в течение первых шести месяцев на самом деле помогла им похудеть. Авторы предупреждают, что исследования с участием мышей не всегда приводят к предположениям о людях.
«Нет никаких сомнений в том, что многие вещи, которые были успешными на мышах, не работают на людях», — сказал Капловиц. Но «наши данные показывают, что это действительно сильная потенциальная терапевтическая цель, и мы не видим никаких обратных сторон в прямом вмешательстве в SAB при ее снижении».
Об исследовании
Это исследование было поддержано грантами NIH R01DK067215 (NK), кафедрой Veronica Garrie Budnick по заболеваниям печени (NK), премией стипендиатов фонда Дональда Э. и Делии Бакстер (SW), наградой за пилотный проект (SW) Исследовательского центра USC. по заболеваниям печени (P30DK048522), а также грантовому финансированию пилотного проекта (SW), осуществляемому отделом метаболизма грызунов Исследовательского института детской больницы Лос-Анджелеса Сабан.