Удаление алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца

При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно.

Следовательно, для проявления метаболических эффектов необходим алкильный заместитель в первом положении имидазольного кольца, который обеспечивает взаимодействие с активными центрами макромолекул. Для сохранения центрального действия этих препаратов необходимо сохранить общую гидрофобность их молекулы. Гидрофильный характер незамещенного имидазольного кольца норантифеина и этефила может быть компенсирован за счет увеличения гидрофобных свойств в амидной части молекулы, что мы и наблюдаем при переходе от норантифеина к более высокоактивному этефилу.

Аналогичное явление наблюдается, повидимому, и в случае чтиразола. Гидрофобный радикал у его молекулы выведен из ближайшего положения от одной из карбоксамидных групп и перемещен по циклу в дальнее положение, эквивалентное С-2 у этимизола.

Следовательно, нарушается взаимодействие гидрофобного активного радикала с активными центрами макромолекул. Последним, вероятно, и можно объяснить исчезновение у этиразола метаболических эффектов.

Распределение электронной плотности на атоме азота «пиримидинового» типа (N-2) у этиразола резко снижено по сравнению с этимизолом.э

В определенной степени это может явиться причиной ослабления центрального действия этиразола, в том числе и на функцию памяти. Однако в большей степени это можно объяснить и стерическим препятствием со стороны этильной группы при атоме азота в первом положении пиразольного кольца в момент взаимодействия его с активными центрами макромолекул.

Последнему, повидимому, следует отдать предпочтение, так как подтверждением служат результаты изучения двух замещенных антифеинов [Бородкин Ю. С, 1960; Виноградова Н. Б. и др., 1961]. Так, введение метильного заместителя во второе положение молекулы антифсина приводит к резкому ослаблению биологической активности вещества, в то время как коэффициент распределения хлороформ — вода для этого соединения мало отличается от коэффициента распределения для самого антифеина [Кожевников С. П. и др., 1965].

Таким образом, снижение активности двух замещенных антифеинов можно объяснить в основном возникновением препятствия со стороны заместителя во втором положении имидазольного кольца к образованию комплекса с макромолекулами. Этиразол имеет этильную группу в положении, эквивалентном углероду во втором положении имидазольного кольца антифеина и этимизола.

Следовательно, и ослабление действия этиразола можно связать с теми же стерическими препятствиями к образованию комплекса, что и у двух замещенных антифеинов [Бородкин Ю. С, 1966].

«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев