Методом теоретического конформационного анализа, а также ЯМР- и ИК-спектроскопии было показано, что молекулы этимизола и его производных имеют значительные конформационные ограничения; из всех возможных конформации реализуется главным образом одна, стабилизированная прочной внутримолекулярной водородной связью и имеющая, таким образом, сравнительно жесткую бициклическую структуру. Внутримолекулярная водородная связь образуется между двумя карбоксамидными группами.
Конформационная стабилизация последних способствует образованию планарной структуры со связанными гидрофильными центрами [Александрова, И. Я и др., 1976]. В результате этого гидрофобный участок (алкильная группа) этимизола выведен во внешнюю сферу, что придает его молекуле ярко выраженные гидрофобные свойства и обусловливает не только высокую способность проникновения через липидные мембраны, но и возможность активно взаимодействовать с гидрофобными участками макромолекул мембранных и синаптических белков, несмотря на наличие в молекуле этимизола высокополярных гидрофильных групп (амидные группы).
С учетом планарности этих групп и заторможенности вращения вокруг амидной С—N связи у этимизола и, следовательно, у его алкилированных производных возможны всего четыре конформации также с водородной связью между азотом и кислородом соседних амидных групп.
Различные конформации и возможные конформационные переходы
в молекулах этимизола (I) и этиразола (II)
Исходя из общих соображений истерических требований с учетом данных по минимизации энергии и энергетической выгодности, в соответствии с которой скомпенсированы дипольные моменты ядра и заместителей [Александрова И. Я. и др., 1976], следует отдать предпочтение конформации А и Б. Однако конформация А для этимизола наиболее оптимальна.
Переход этимизола из конформации А в конформацию В чрезвычайно затруднен, так как это требует затраты энергии в 37,49 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в стерическую форму Б требует всего 6,69—7,11 кДж/моль.
С целью выяснения зависимости действия этимизола и родственных ему соединений от электронноконформационных особенностей их молекул были проведены оценка распределения электронной плотности и теоретический конформационный анализ для исследуемых веществ. При сопоставлении полученных данных в ряду антифеин — этимизол — аллил и пропилнорантифеин не выявлено существенного различия в распределении электронной плотности у данных соединений.
Модель молекулы этимизола
Таким образом, неодинаковое действие их на функцию памяти обусловлено, повидимому, различием в строении радикалов в первом положении имидазольного кольца. Дело в том, что увеличение длины боковой цепи в этом положении может приводить к повышению гидрофобного взаимодействия с центрами макоомолекул синаптических и мембранных комплексов нейрона. Однако оптимальный эффект в отношении функции памяти наблюдается только при действии этимизола.
Вероятно, увеличение длины алкильных радикалов (аллил, пропилнорантифеин) или их уменьшение (антифеин) не только не приводит к усилению действия этимизола, а даже, наоборот, несколько изменяет характер его влияния на процессы обучения и памяти. В то же время в отношении функции дыхания и метаболических процессов такой закономерности не наблюдается. В этом случае отмечается строгая зависимость между структурой и действием.
Это хорошо подтверждается данными по коэффициентам распределения хлороформ — вода для этих препаратов [Кожевников С. П. и др., 1965]. Коэффициент распределения увеличивается с ростом алкильного радикала в первом положении имидазольного кольца в следующей последовательности: метил>этил>аллил>пропил.
В той же последовательности отмечается увеличение активности, в частности влияние на гликолитические процессы и дыхательную функцию. Следовательно, в последнем случае физиологическая активность зависит непосредственно от гидрофобного характера заместителя в первом положении имидазольного кольца.
«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев