26 марта 2009

Происхождение регуляторных лигандов

Для того чтобы лиганд мог играть роль в сложной регуляции, прежде всего необходимо, чтобы менялась его концентрация в тех условиях внешней среды, при которых стимуляция регулируемых им биохимических реакций создавала бы преимущества для организма.

Tomkins  предположил далее, что регуляторная роль таких лигандов, как цАМФ, могла бы обусловливаться тем обстоятельством, что они накапливаются в качестве побочных продуктов реакций, протекающих обычно с незначительной скоростью, но ускоряющихся в условиях ингибирования основных метаболических превращений предшественников этих лигандов. Например, аденозинтрифосфат (АТФ) обычно превращается в аденозиндифосфат (АДФ) или аденозинмонофосфат (АМФ). Эта реакция может протекать сопряженно с другими, такими, как превращение глюкозы в глюкозо6фосфат. В условиях дефицита глюкозы ее фосфорилирование и, соответственно, превращение АТФ в АДФ могло бы тормозиться. При этом большее количество АТФ оказалось бы доступным для альтернативных превращений, таких, как образование цАМФ. В таких условиях цАМФ мог бы становиться «символом» дефицита глюкозы в том смысле, что он накапливался бы при снижении уровня сахара.

Происхождение регуляторных лигандов

Коль скоро существует механизм регуляции уровня лиганда соответствующими стимулами, появляется необходимость создания механизма воздействия лиганда на соответствующую метаболическую реакцию (или реакции). Это предполагает необходимость взаимодействия лиганда с другими молекулами в клетке.

Связывающие белки для таких продуктов, как цАМФ, вероятно, уже существовали к моменту появления этих продуктов, поскольку должны были присутствовать ферменты, образующие лиганд при связывании с его предшественниками. Если бы такие белки подверглись модификации, обусловившей приобретение активности (или активностей), позволяющей воздействовать на метаболические реакции, и если бы эта активность (активности) при связывании с лигандом увеличивалась, то налицо были бы все элементы сложной регуляции.

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер



Примерами служат тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА), которые связывают тиреоидные гормоны, а также кортииюстероидсвязывающий глобулин (КСГ, или транскортин), который связывает кортизол. Холестерин тоже можно рассматривать как гормон, поскольку он синтезируется в печени, переносится с кровью [будучи связан главным образом с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП)] к периферическим тканям и ингибирует свой собственный биосинтез. Он…

Способность тканей-мишеней распознавать гормоны определяется присутствием в них рецепторных белков, которые специфически связывают гормон. Как правило, это взаимодействие обусловливает изменение конформации рецептора, что «запускает» последующие этапы реакции на гормон. Отдельные типы клеток запрограммированы на определенные реакции, индуцируемые состоянием данного рецептора. Через данный класс рецепторов обычно могут действовать несколько гормонов, а иногда гормон может действовать через…

Поддержание гомеостаза у многочисленных организмов требует одновременного и координированного управления большим числом функций. Например, реакция испуга, в которой может участвовать мышечная активность, предполагает мобилизацию усилий мышечноскелетного аппарата. Для этого необходимо привести в готовность и легочную и сердечнососудистую системы. Все это требует мобилизации энергетических источников, которая вместе с тем не должна нарушать жизненно важных функций организма….

Как уже отмечалось, продукция регуляторных лигандов может контролироваться изменениями уровня субстрата, не имеющего структурного сходства с лигандом. Подчеркивалось также, что регуляция такими лигандами процессов, направленных на компенсацию первоначального сдвига, могло создавать особое эволюционное преимущество. Способность к выживанию могла бы увеличиваться еще в большей степени, если бы лиганд мог одновременно контролировать не один, а много процессов….

Неудивительно, что такие координированные регуляторные сети,. однажды сформировавшись, закрепились в эволюции, так как мутации, повреждающие любой из их центральных элементов, должны были оказывать пагубное влияние. С другой стороны, придание регуляторным лигандам дополнительных функций, обеспечивающих организму преимущества, эволюционно могло произойти достаточно легко. Например, реакции на дефицит глюкозы могли принести очевидную пользу организму, попавшему в условия тревоги…