Ксенобиотическая нагрузка и индукция сверхчувствительности
Ксенобиотик, попадая в организм, кроме того, что он оказывает какое-либо влияние на различные процессы, создает определенную нагрузку на систему иммунохимического гомеостаза. Организм стремится удалить ксенобиотик, используя для этого все имеющиеся у него средства (химическая модификация вещества, пино- и фагоцитоз, диффузия и активный транспорт).
Важнейшей подсистемой иммунохимического гомеостаза является монооксигеназная система (Ковалев, 1977; Ковалев, Маленков, 1980; Ковалев, Полевая, 1981, 1984), которая осуществляет выведение большей части жирорастворимых низкомолекулярных соединений.
Существенно оценить, какую нагрузку на эту систему оказывает ХС. Это можно сделать, оценивая реакцию монооксигеназной системы в варианте введения вещества in vivo (по той же схеме, по которой предлагается прогнозировать промоторную активность).
Эта информация представляет большой интерес для оценки влияния вещества на метаболизм других одновременно даваемых веществ, а также для прогноза возможных опасных и Нежелательных последствий приема вещества в тех случаях, когда организм находится в особых условиях (подробнее см., например: Ковалев, Маленков, 1980).
У некоторых людей в силу определенных отклонений их биохимического или физиологического статуса от нормы существует предрасположение к определенным заболеваниям, которые могут индуцироваться различными факторами внешней среды, в том числе и ХС. Примером, индукции такого рода может служить лекарственная волчанка, если рассматривать ее механизм согласно концепции В. К. Подымова (1979, 1981).
Подымов разработал оригинальную теорию патогенеза красной волчанки. В основе этой концепции лежит представление о том, что главной молекулярной причиной системной лекарственной волчанки является инактивация медьсодержащего фермента коллагенсинтетазы, происходящая из-за избыточного связывания меди. В результате инактивации этого фермента не происходит сбора коллагеновых волокон и наблюдается распад соединительной ткани.
При системной волчанке такое явление происходит, по-видимому, потому, что на «фотоиндуцированной» локальной стадии развития болезни во внутреннюю среду организма попадает большое количество продуктов распада клеток (в том числе ДНК, белки, нуклеопротеиновые комплексы, ферменты мембран), обладающих комплексообразующей активностью по отношению к меди.
При лекарственной волчанке роль таких комплексонов играют лекарства (сейчас уже такая активность установлена более чем для 50 лекарств, в том числе для таких, как фтивазид, тубазид, о которых известно, что они могут вызывать лекарственную волчанку).
Опасность лекарственной волчанки зависит от скорости разрушения препарата, точнее, от устранения его комплексообразующей активности в отношении меди. Эта активность определяется наличием близко расположенных карбоксильных групп — «клещей», поэтому в инактивации этой способности препарата ведущую роль играют ферменты-ацетиляторы.
Как показал анализ литературы, проведенный В. К. Подымовым, распределение людей по скорости ацетилирования в первом приближении бимодально. Есть быстрые и медленные ацетиляторы. Для медленных опасность препаратов, обладающих высоким сродством к меди (и, вероятно, к другим металлам переходной валентности), многократно повышена.
Эти знания позволяют ввести в автоматизированную систему первичной оценки безопасности тест на связывание ХС соответствующих металлов (меди, марганца, цинка, кобальта и др.). Обнаружение такой способности XG свидетельствует об опасности хронического попадания в организм людей этих веществ, относящихся к группе медленных ацетиляторов.
Связывание металла с ХС удобно определять, например, оптическими методами. По мере выяснения патогенеза других форм сверхчувствительности в АСПОБ можно будет вводить аналогично соответствующие тесты.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
