Наиболее часто используются экспериментальные методы предварительной метаболической активации ХС при изучении мутагенной активности ХС, в том числе лекарств (Фонштейн и др., 1978 а, в; Фонштейн, 1979).
Именно поэтому соответствующие примеры и результаты рассматриваются нами в соответствующей главе, посвященной способам оценки токсических свойств ХС. Данные, полученные генетиками, показывают, что в ряде случаев только предварительная метаболическая активация позволяет выявить истинную биологическую активность ХС. Так, например, нитрозоморфолин обнаруживает свои сильные мутагенные свойства только после метаболической активации (Фонштейн и др., 1979).
В других случаях, например для диоксидина, мутагенность обнаруживается и при метаболической активации, и в ее отсутствие (Фонштейн и др., 19786).
Особый случай влияния метаболических процессов на определяемую активность тестируемого соединения — комбинированное действие нескольких ХС, из которых по крайней мере одно способно влиять на системы организма, осуществляющие метаболические превращения ксенобиотиков.
Известны ингибиторы и активаторы систем метаболического превращения ксенобиотиков. Таким образом, активность тестируемого ХС может быть модифицирована другим ХС (Ляхович, Цырлов, 1981).
Показано, что некоторые лекарства, индуцирующие ферменты микросом, могут усиливать действие косвенных мутагенов (Фонштейн и др., 1978в). Эта проблема существенна не только для испытаний, но и для реальной терапии, использующей комбинации препаратов.
Некоторые типовые комбинации разумно подвергнуть проверке в тестовых системах метаболической активации на взаимовлияние каждого из них, на метаболизм других представителей тестируемой группы препаратов. Следует учитывать и вариант, при котором тестируемые ХС влияют на системы, метаболизирующие эндогенные вещества.
Такие ХС могут оказывать нежелательное действие, препятствуя процессам метаболизма в организме или стимулируя появление избыточных метаболитов. Такой вариант не учитывается при испытаниях in vitro из-за сложности его моделирования. Однако обнаружение подобного свойства ХС требует детального анализа на организменном уровне.
Наряду с метаболическими превращениями ХС следует учитывать возможные изменения свойств вещества в зависимости от pH среды (например, при сильнокислых pH желудка), присутствия различных ионов, характерных для организма, от связывания ХС с альбумином или другими белками плазмы.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков