Далее для класса молекул [В] RiRj… Rk принимается аддитивность In Р, т. е. предполагается, что
In P=πB+πRi+πRj+…+πRk,
где πi — вклад i-го структурного фрагмента в In Р всей молекулы.
Считается, что πi — константа данного структурного фрагмента.
Тогда, например, πСН3 можно получить из эксперимента для бензола и толуола, приняв πH=0:
πСН3=lnPC6H5CH3— lnPC6H6
Как показано в той же работе (Leo et al., 1971), предположение об аддитивности In Р и постоянстве πi, довольно хорошо подтверждается экспериментально (см.: Canas Rodrigues, Tute, 1972).
Там же приведены значения πi для ряда структурных фрагментов.
Окончательно для биологической активности молекул класса [В]RiRj… Rk получается уравнение
ln (l/D0)=a1 (Σiπi)2+a2 Σiπi+ a3Σiσi+a4ΣiEsti+a0.
В этом уравнении суммирование производится по заместителям, а0 — активность незамещенной молекулы. Представленное уравнение является полным уравнением Ханча. Однако практически полное уравнение Ханча применяется редко. Обычно какие-либо из аi принимаются равными нулю. В качестве независимых переменных в регрессионном уравнении используется и ряд других молекулярных параметров.
Так, в качестве электронных параметров применяются потенциалы ионизации, сродство к электрону, дипольный момент, полярографические потенциалы полуволны, а также различные квантовохимические индексы. Для учета стерических влияний используются молекулярные объемы, вандерваальсовы радиусы, молекулярная рефракция, парахор и т. п. (Ландау, 1981; Стьюнер и др., 1982).
Чаще всего уравнение Ханча применяется для описания изменения фармакологической активности ХС. Так, рассмотрена активность производных нитрозомочевины (Hansch et al., 1972)
где X=F и Cl, a R — заместители самого разного типа, против L1210 лейкемии мышей. Для 22 веществ получено уравнение
log (1/С) = -0,0568 log2 Р-0,0689 log Р+4,527; r=0,922, S=0,163.
Рассмотрены также производные имидазолкарбоксамида, где R1, R2 — алкильные группы.
Для десяти молекул получено уравнение
log (1/С)=-0,280 log2 Р+0,539 log Р-0,168Est+3,430; r=0,969, S=0,104.
Для производных нитрозомочевины получено также уравнение, позволяющее оценить токсичность:
log (1/С)=-0,0688 log2 P+0,0593 log Р+4,066; r=0,809; S=0,206.
Рассмотрим еще несколько примеров применения метода Ханча для предсказания лекарственных свойств ХС (примеры классификации ХС по токсичности данным методом смотрите в соответствующей публикации).
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков