Уравнения Ханча (часть 2)

Далее для ряда соединений вида [В] R_iR_j… Rn из теории реакционной способности Гаммета — Тафта следует, что ∆G пропорциональна электронному эффекту Σ_iσ_i, и стерическому эффекту всех Σ_iE^st_i заместителей (Hammet, 1940; Taft, 1956)

ln (1/D₀ ) = ln A+a₁+a₁Σ_iσ_i+a₂Σ_iE^st_i+a₀.

Для того чтобы связать величину А с какими-либо экспериментальными или расчетными величинами, рассматривается следующая модель транспорта вещества, введенного в организм, к рецептору. Предполагается, что вещество достигает рецептора путем диффузии, проходя поочередно через водные и липидные фазы.

Принимается, что объем всех фаз и поверхности раздела между ними одинаковы. Считается также, что константы скоростей диффузии из воды в липид и обратно не зависят от номера фазы.

Тогда для концентрации вещества С_i в i-фазе можно написать кинетические уравнения (Penniston et al., 1969).

dC₁/dt=-k₁₂C₁+k₂₁C₂,

dC_2i/dt=-2k_2iC_2i+ k₁₂(C_2i-1+C_2i+1),

dC_2i+1/dt=-2k₁₂C_2i + k₂₁(C_2i+C_2i+2),

dC_n/dt= k_mC_n-1,

где k₁₂ и k_2i — константы скорости диффузии вещества из водной фазы в липидную и обратно, k_m — константа скорости захвата вещества рецептором.

Принимая условно km=l и k₁₂k₂₁= l и вводя новую переменную х=ln Р (P=k₁₂/ k₂₁, где Р — коэффициент распределения вещества между водной и липидной фазами, имеющий тот же физический смысл, что и коэффициент Овертона — Майера К ом), решали полученную систему дифференциальных уравнений на ЭВМ при n = 20 на интервале значений Р от 0,001 до 1000 и вычисляли ln С_n.

Полученные точки хорошо обрабатываются параболой, т. е. можно считать, что

ln С_n=а ln2 P+b ln Р+с.

Или, поскольку принято, что Cn — A*D₀, то

In А=а In² Р+6 In Р+с.

Для той же модели транспорта непосредственно вычислена вероятность достижения веществом рецептора (McFarland, 1970). Для зависимости этой вероятности от ln Р получены кривые, похожие на гауссовы, а для зависимости ln А от In Р — очень близкие к параболе (обработка параболой дает r=0,985).

На основании результатов этих работ уравнение для биологической активности переписывается в виде

In (1/D₀)=a₁ In² P+a₂ ln P+a₃Σ_i σ_i+a₄Σ_iE^st_i+a₀.

Поскольку известно, что для ряда родственных соединений существуют хорошие линейные корреляции между логарифмами коэффициентов распределения в сходных растворителях (см., например: Leo et al., 1971), в последнем уравнении заменяют коэффициент распределения в системе вода — липид на коэффициент распределения в некоторой стандартной системе (обычно — вода — н-октанол).

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков