Классификация химических соединений по биологической активности на основе структурных показателей методами регрессионного анализа
Для оценки биологической активности ХС по его физическим, химическим и физикохимическим показателям широко применяются методы, основанные на поиске статистической зависимости (корреляции) между этими показателями и биологической активностью.
Фактически при поиске такой корреляции используется регрессионный анализ1. Получаемые при этом уравнения, связывающие структурные показатели с биологической активностью, обычно в литературе называют корреляционными или регрессионными уравнениями типа структура — активность.
Наиболее полный аналитический обзор по применению корреляционных уравнений для определения биологической (фармакологической) активности в отечественной литературе принадлежит М. А. Ландау (1981). В связи с этим мы ограничимся кратким изложением основ этого подхода.
Связь между структурными показателями и биологической активностью ХС может быть определена либо чисто эмпирическим подбором показателей, исходя из общих соображений, либо на основе некоторых модельных представлений. Примером эмпирического корреляционного уравнения может быть зависимость гемолитического действия некоторых неэлектролитов от их коэффициента (К) распределения в системе оливковое масло — вода (Лазарев, 1944):
log Сгем = — 0,62 log К+2,45.
Примером модельного подхода в сочетании с эмпирическим может служить наиболее распространенный в настоящее время метод, разработанный Ханчем (см., например, Hansch, 1976, Hansch, Leo, 1974).
В модели, предложенной Ханчем, используются представления о линейной зависимости свободной энергии изучаемого процесса от физико-химических параметров соединения, которые считаются независимыми переменными. Все эти параметры в основном, согласно Ханчу, определяются свойствами молекулы, зависящими от ее стерических особенностей, электронной структуры и гидрофобности.
Наряду с этой моделью существуют и другие. Например, в аддитивной модели Фри-Вилсона биологическая активность представляется как сумма активности типового соединения в гомологическом ряду и активностей заместителей. Принимается предположение о равном вкладе заместителя в одном и том же положении независимо от того, с каким соединением в ряду он связан. Критические замечания по поводу этой модели очевидны. Хорошее изложение модификаций этой модели, так же как и модели Ханча, можно найти в книге Стьюпера и др. (1982).
1Напомним, что если дано распределение системы двух случайных величин х1 и х2, то регрессией х2 на х называется любая функция g2(х1), приближенно представляющая статистическую зависимость х2 от х1. Если дано совместное распределение n случайных величин х 1, х2 хn, то может быть получена зависимость одной из этих величин, например х1, от остальных n-1. Такая регрессия называется множественной, или многомерной. Определение коэффициентов регрессии и корреляции подробно рассмотрено в различных руководствах и справочниках (см., например: Корн Г., Корн Т., 1970).
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
