Эволюция языков формализованного описания структуры химических соединений
Основными достоинствами ФКСП являются, во-первых, тот факт, что в его основе лежат естественнонаучные принципы выделения активных центров, во-вторых, линейная структура, в-третьих, сравнительная простота. Однако ФКСП не дает полной информации о взаимном расположении фрагментов. Поэтому был предложен новый способ кодирования (Avidon et al., 1982).
Согласно этому способу структура соединения представлена в виде неориентированного графа, вершины которого изображают дескрипторные центры (ДЦ), а ребра — пути между ДЦ. Метки вершин соответствуют ДЦ, а метки ребер — длине пути в числе атомных связей.
Матрица смежности такого графа, содержащая метки вершин и ребер, может быть названа матрицей связности дескрипторных центров (МСДЦ).
Диагональными элементами этой матрицы являются ДЦ, а матричные внедиагональные элементы содержат информацию об атомных цепях, связывающих ДЦ.
Принято выделять кратчайшую и все остальные возможные цепи длиной не более 10 связей, указывается наличие сопряжения по данной цепи, а также обозначается одна из следующих ситуаций:
- все связи в цепи одинарные,
- имеются кратные связи, в) все связи ароматические,
- часть связей ароматическая. Учитывается также ситуация, когда ДЦ имеют один или несколько общих атомов (взаимно входящие ДЦ). Такая ситуация характерна для гетероатомов в цикле и циклов, конденсированных по ребру и т. д.
Последующее развитие языка МСДЦ — язык, в котором соединение описывается матрицей геометрии дескрипторных центров (МГДЦ). В качестве внедиагональных матричных элементов МГДЦ принимаются геометрические расстояния между ДЦ. Точкой начала отсчета расстояний служат средние значения координат атомов, входящие в ДЦ. Для циклических ДЦ вводятся угловые характеристики взаимного расположения центров.
Пример записи одной и той же структуры языками ФКСП, МСДЦ, МГДЦ приводится на рисунке и в таблицах ниже.
Семейство оригинальных специализированных языков
для анализа химической структуры
Кодовая запись структуры в языке ФКСП (с отнесением дескрипторов к фрагментам). Запись этой структуры в кодах языков МСДЦ и МГДЦ см. в таблицах ниже. Кружками отмечены дескрипторные центры.
МСДЦ для структуры I
— | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
1 | 03 | 020 | { 040 { 060 |
{ 032 { 042 |
092 | 134 | 011 | 090 | 010 | -1 |
2 | — | 02 | 050 | { 023 { 052 |
102 | 144 | 030 | 100 | { 020 { 030 |
-1 |
3 | — | 03 | { 052 { 082 |
052 | 094 | 050 | 050 | -1 | 030 | |
4 | — | 13 | 102 | 144 | { 042 { 052 |
102 | { 022 { 059 |
013 | ||
5 | 13 | 065 | 102 | 023 | 052 | 082 | ||||
6 | — | 32 | 144 | 011 | 094 | 124 | ||||
7 | — | 6,6 | 100 | { 020 { 050 |
011 | |||||
8 | — | 6,6 | 050 | 080 | ||||||
9 | — | 6,0 | -1 | |||||||
10 | — | 5,0 |
Примечание: Диагональные элементы — коды дескрипторных центров; внедиагональные элементы — расстояния в числе связей с характеристикой пути; структура соединения изображена на рисунке выше.
МГДЦ для структуры I
— | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
1 | 03 | 2,25 | 4,28 | 3,53 | 8,26 | 11,23 | 2,81 | 9,47 | 2,90 | 1,20 |
2 | — | 02 | 4,97 | 2,27 | 9,25 | 13,07 | 4,93 | 11,00 | 3,61 | 1,16 |
3 | — | 03 | 3,66 | 4,80 | 8,97 | 5,79 | 6,46 | 1,42 | 4,16 | |
4 | — | 13 | 7,98 | 12,50 | 6,24 | 10,08 | 2,72 | 2,44 | ||
5 | — | 13 | 6,21 | 8,58 | 3,46 | 5,93 | 8,39 | |||
6 | — | 32 | 10,11 | 2,98 | 9,82 | 11,94 | ||||
7 | — | 6,6 | 9,04 | 4,78 | 3,98 | |||||
8 | — | 6,6 | 7,53 | 9,95 | ||||||
9 | — | 6,0 | 2,74 | |||||||
10 | — | 5,0 |
Примечание: Внедиагональные элементы — расстояния в ангстремах.
Дальнейшее развитие языка МГДЦ, по мнению авторов цитируемой работы, — описание соединения в виде матрицы геометрии заряженных центров (МГЗЦ): имена ДЦ в этом случае заменяются их электронными и пространственными характеристиками (заряд на атоме, порядок связи, плотность π-электронов и т. д.).
Таким образом, развитие языков идет в сторону все более детального описания молекулы путем использования данных квантовохимических и конформационных расчетов. Описание ХС все более приближается к той форме, которая была принята в работах Кира (Kjer, 1970). Вначале такое описание казалось очень усложненным, что, собственно говоря, и привело к созданию простого языка ФКСП.
Очевидно, что подобное полное описание соединения показателями, определяющими электронную структуру и конформацию, значительно усложняет кодирование. Однако расчет названных показателей на быстродействующих ЭВМ и автоматическое кодирование может упростить процедуру.
В то же время подобное описание дает важную информацию о природе фармакофора и о механизме его действия.
Анализ этой эволюции языков показывает, что каждый последующий язык не отменяет предыдущего, а существующий набор языков (ФКСП, МСДЦ, МГДЦ, в будущем — МГЗЦ) может быть использован для решения различных задач: выбор языка определяется целями работы.
Можно думать, что для поиска сходства тестируемого соединения с другими, чья фармакологическая активность известна, достаточно использовать язык ФКСП. Возможность быстрого кодирования и быстрого перебора всего массива, составляющего обучающую выборку на языке ФКСП, сделает его применение эффективным для данной задачи. В то же время, например, определение биологической или фармакологической активности ХС одновременно методами подструктурного анализа, а также и методами, использующими корреляцию между физико-химическими характеристиками и биологической активностью, если последние используют квантовохимические индексы, целесообразно проводить, используя язык МГЗЦ.
По-видимому, языки типа МГДЦ, МГЗЦ также предпочтительнее языка ФКСП, когда необходимо найти фармакофоры, характерные для ХС с определенными биологической и фармакологической активностями, если в конечном итоге решается задача, связанная с изучением механизма взаимодействия с рецептором.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…