Сборный прототип автоматизированной системы классификации химических соединений
После того как определены основные принципы и блок-схема автоматизированной системы ХС, разумно провести поиск прототипа такой системы по литературным и патентным источникам. Такой поиск показал, что подобная система в мировой практике отсутствует. Однако отдельные ее элементы представлены достаточно полно.
Вообразим ситуацию, при которой разработки, выполненные в различных странах и отвечающие требованиях к отдельным подсистемам системы, были бы собраны под одной «крышей», в том порядке, в котором организована наша система. Отвлечемся для простоты от их технологической и технической несовместимости. Такая условная система, представляющая собой прототип системы, изображена в таблице.
Основой для этой таблицы послужили работы, выполненные преимущественно до 1976 г. (включительно), т. е. к моменту начала работы авторов этой книги в области разработки систем определения биологической активности ХС, образующих большой массив.
В качестве прототипа, реально, а не условно включающего большинство элементов системы классификации ХС, укажем на систему создания противоопухолевых препаратов, созданную в США (Блохин, Зуброда, ред., 1977).
Последовательность операций в этой системе указана в таблице и на схеме ниже.
Стадия I. Отбор лекарственных агентов для скрининга
| Ступень 1 | Ступень 2 | Ступень 3 | Ступень 4 | Ступень 5 |
| Получение данных о предположительно активных веществах для скрининга | Оценка веществ перед их скринингом, по возможности выявление дубликатов
Критерии для отбора: |
Сбор и получение веществ для направленного скринига (по возможности): | Просмотр данных и классификация лекарственных агентов по химической структуре и биологической активности; идентификация и исключение дубликатов | Определение общего количества и хранение лекарственные агентов |
| — | Вскрытие зависимости между структурой и противоопухолевой активностью: а) выделение новых и перспективных классов; 6) вычеркивание бесперспективных классов веществ посл е их адекватного изучения | а) требуемое количество вещества; | — | — |
| — | Выделение новых классов веществ, обладающих активностью, с помощью химических, биохимических, фармакологических методов изучения и изучения кинетических особенностей клеточного цикла | б) физические константы; | — | — |
| — | Биологическая активность, продемонстрированная в других системах и программах (в программах, отличающихся от программ Национального института рака) | в) химическая структура; | — | — |
| — | Общепринятые и потенциальные источники природных веществ | г) дополнительная информация (растворимость, стабильность и биологическая активность) | — | — |
| — | Природа и количество разных синтетических веществ, направленных для исследования их активности | — | — | — |
| — | Представление ряда агентов без специального рассмотрения для скрининга | — | — | — |
Смотрите схему — Стадия II. Определение противоопухолевой активности новых веществ (схема)
Анализ этих таблиц свидетельствует, что мировая наука и практика к середине 70-х годов накопили достаточный опыт для перехода к большим автоматизированным системам биологических испытаний. Стремительно прогрессировали методы анализа «структура—активность» на основе использования ЭВМ. В этой области уже к этому времени создаются мощные системы коллективного пользования.
Широко применяются методы, использующие одноклеточные организмы, клеточные культуры, изолированные клетки, ткани и органы. Эксплуатируются экспериментальные автоматизированные комплексы, рассчитанные на определение одновременно нескольких видов биологической активности.
В то же время существующие разработки этих лет, как правило, узконаправлены. Расчетные методы оторваны от экспериментальных. Количество экспериментально тестируемых видов фармакологической активности в каждой из этих работ невелико и ограничивается двумя—тремя видами. Пропускная способность экспериментальных тестов весьма ограничена. Автоматизированные способы испытания больших массивов ХС практически отсутствуют.
Все эти проблемы предстояло разрешить в связи с поставленными задачами. При этом очевидно, что результат объединения различных методов в единую систему окупит себя, так как система не есть простая сумма методов: система в целом приобретает качественно новые свойства.
Возникает возможность предсказания таких видов биологической и фармакологической активностей, которые вообще не представлены ни одним из методов, но могут быть определены по интегративным показателям. Увеличивается степень самообучаемости системы — одни методы корректируются по результатам других, и наоборот.
Фармакологические виды активности, представленные при использовании известных лекарственных средств в качестве обучающей выборки, получают свои молекулярно-биологические, клеточные и тканевые эквиваленты в экспериментальных тестах и т. д. и т. п.
Ниже рассмотрены научные основы каждой из подсистем, принципы их технологии и техники, работа системы в целом и алгоритмы поиска отдельных видов биологической активности.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
