Стереохимически возможно очень большое количество весьма различных по пространственной конфигурации конформаций ангиотензина.
Рассматривая конформаций, которые разным исследователям казались наиболее разумными с точки зрения стереохимических соображений, образования дополнительных внутримолекулярных связей и некоторых других особенностей, можно обнаружить набор структур: α-спиральная структура, статистический клубок, структуры α и β-витков, кроссформы и т. д. (Галактионов и др., 1979). Ни одна из этих моделей не удовлетворяет совокупности экспериментальных данных и не объясняет биологического поведения разнообразных синтетических аналогов ангиотензина.
Галактионов и коллеги осуществили подход к анализу конформаций ангиотензина, который является, по всей видимости, чрезвычайно плодотворным по отношению к очень многим пептидам, а может быть, и другим «средним по размерам» биополимерам (олигосахаридам, например). Именно «средние по размерам» молекулы, содержащие около 10—20 мономеров, обладают наиболее богатым спектром возможных с энергетической и стереохимической точки зрения конформационных состояний. Число предполагаемых конформаций имеет порядок 10n, где n — число мономеров. С. Г. Галактионову и коллегам удалось разработать такую последовательность расчетных операций, которая позволила ограничивать число конформаций, подлежащих рассмотрению на каждом этапе расчета, гарантируя при этом, что ни одна стабильная конформация не будет отброшена. Суть алгоритма расчета энергии конформаций олигопептида состоит в последовательном наращивании вычисляемого фрагмента путем алгебраического суммирования энергий перекрывающихся частей олигопептида.
На основе такого подхода удалось рассчитать полный спектр устойчивых конформаций ангиотензина, который объясняет совокупность экспериментальных данных о физико-химических свойствах молекулы ангиотензина в растворе, и понять свойства и биологическую активность множества синтетических аналогов ангиотензина.
Особенно интересно, что на основании развитых представлений о конформациях ангиотензина была предсказана высокая биологическая активность одного из аналогов ангиотензина. Это предсказание подтвердилось в последующих работах.
Рассмотренная работа представляет, по-видимому, пример одного из наиболее рафинированных подходов к конструированию биологически активного соединения. В будущем такого рода подход будет играть, по всей видимости, гораздо большую роль.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков