Одна из наиболее плодотворных и перспективных для создания новых биологически активных соединений концепций берет свое начало в работах основоположника биоорганической химии Э. Фишера. В 1894 г. Фишер установил, что ферментативная активность зависит от строения субстрата, в частности, от того, является ли субстрат левым или правым изомером.
Фишер сформулировал принцип: «субстрат подходит к ферменту как ключ к замку». Эта концепция, а также современные возможности конформационного анализа, знание структуры активного центра ферментов и всемогущества химического синтеза открывают обширнейшие области для создания новых регуляторов ферментативной активности, к сожалению человек не может оставаться всю жизнь бодрым и активным не смотря прием любых лекарств, во многих семьях требуется квалифицированный уход за престарелыми людьми, наша организация может позаботиться о ваших близких.
В настоящее время лимитирующим звеном, затрудняющим применение этой концепции, является, пожалуй, отсутствие четких представлений о том, какие последствия вызовет в биологической системе изменение активности того или иного фермента. Точнее, как правило, неизвестно, как нужно изменить активность того или иного фермента, чтобы при наличии всех прямых и обратных связей, существующих в организме, добиться результирующего желательного эффекта.
Родственная по сути концепции «ключ—замок» идея о рецепторах высказана впервые П. Эрлихом — отцом химиотерапии (1898). Концепция рецептора как молекулярной группировки, избирательно связывающей молекулы, несущие биологические сигналы (гормоны, ферамоны, антитела и т. д.), оказалась необыкновенно плодотворна для фармакологии. Эта концепция способствовала поиску целых классов биологически активных веществ, используемых в медицине: аналогов и антагонистов нейромедиаторов, некоторых антибиотиков, стимуляторов и ингибиторов центральной нервной системы и т. п. Возможности этой концепции далеко не исчерпаны.
Строение, а тем более конформаций для абсолютного большинства рецепторов до сих пор остаются неизвестными. Поэтому синтез веществ, тропных рецептору, в значительной степени идет на ощупь. Часто вещества, тропные рецептору, находят не путем истинного конструирования, а методом скрининга. Установить структуру и конформацию рецептора, как правило, чрезвычайно трудно. Рецепторы обычно связаны (причем достаточно жестко) с биологическими мембранами, их выделение — сложная задача, еще труднее получить в чистом виде рецептор в той конформаций, которая присуща ему в реальной мембране. По этим причинам огромный интерес представляет косвенный подход: воссоздание структуры рецептора на основании анализа взаимодействий с ним рядов ХС. Такого рода попытки делались в отношении рецепторов обонятельных клеток — «рецепторов запаха».
Для иллюстрации возможностей названного выше подхода рассмотрим работу В. К. Подымова и др. (1979). Авторы предложили структуру рецептора для ряда низкомолекулярных эндогенных регуляторов, которая объясняет большую совокупность данных о фармакологической активности такого рода веществ (адреналин, норадреналин, серотонин и т. д.) и огромного числа их аналогов, антагонистов и пр. Оригинальность подхода Подымова и коллег состоит в том, что в отличие от большинства авторов они предположили липидную природу рецептора. Используя молекулярные стереомодели, им удалось воссоздать структуру рецептора, объясняющую большую совокупность фактов.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков