Кроме этого, были изучены соединения и с другими механизмами действия. Однако все они не отвечали в достаточной мере необходимым требованиям ускорять не столько процесс формирования энграммы, сколько сам процесс консолидации, создавая максимальный эффект при непродолжительном применении, в оптимальном варианте — после одноразового введения.
Дальнейший поиск показал, что наиболее перспективными препаратами могут быть производные имидазол и пиразолдикарбоновых кислот, к которым можно отнести кофеин и его производные.
Как стимулятор ЦНС кофеин (формула 1) обладает определенным влиянием на процессы памяти, особенно при низком уровне исходного запоминания. Являясь ксантиновым производным, он весьма близок к пуринам — этим естественным продуктам обмена животного и человека. Соответственно предприняты многочисленные попытки по созданию на основе кофеина или родственных ему соединений более сильных веществ с различным спектром действия, в том числе и на функцию памяти.
Теоретически возможны два типа структурных аналогов кофеина и близких к нему теофиллина и теобромина:
- бициклические аналоги;
- моноциклические, или «разомкнутые», аналоги.
В результате изучения бициклических аналогов кофеина [Бородкин Ю. С, 1966, 1967] выявлено их кофеиноподобное действие на ЦНС, однако в большинстве случаев более слабое, чем у кофеина, и практически не влияющее на память. Данные о влиянии самого кофеина на память весьма противоречивы. Так, I. W. Mscherpa (1970) отнес кофеин в группу веществ, улучшающих память. И. С. Бериташвили (1969) считал, что кофеин практически не оказывает влияния на процессы обучения и памяти.
По мнению J. S. Stripling (1974), он ускоряет обучение, но при длительном применении ухудшает долговременную память. Исследования, выполненные в нашей лаборатории [Крауз В. А., 1975; Бородкин Ю. С. и Крауз В. А., 1978], показали, что кофеин не оказывает выраженного влияния на краткосрочную память при высоком уровне исходного запоминания, но значительно улучшает ее на фоне утомления.
Он не сколько облегчает процесс обучения и не оказывает влияния на прочно выработанные условные рефлексы.
Моноциклические, или «разомкнутые», аналоги кофеина могут быть разбиты на две подгруппы: аналоги с разомкнутым имидазольным кольцом и аналоги с разомкнутым пиримидиновым кольцом.
Фармакологический анализ немногочисленных представителей препаратов 1-й группы показал, что, по-видимому, при нарушении целостности этого кольца соединения этого ряда теряют свою физиологическую активность. Структурных аналогов кофеина 2-й группы до 60-х годов было известно практически три: кофеидинкарбоновая кислота, кофеидин и метилкофеидин.
Фармакологически в это время был обследован только кофеидин, который является неполным структурным аналогом кофеина, так как у него отсутствует одна группа СО разомкнутого пиримидинового кольца. Оказалось, что по сравнению с кофеином кофеидин является менее активным соединением, хотя фармакологического сходства обоих препаратов отрицать нельзя.
«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев