Важно отметить, что во многом пермиссивность или непермиссивность клеточных систем, взаимодействующих с онковирусами, определяет количественные и качественные аспекты интеграции: интеграцию полного вирусного генома или только отдельных его фрагментов или же одновременно как целых молекул, вирусных ДНК-копий, так и их сегментов.
Значительный интерес будут представлять дальнейшие исследования механизмов интеграции и выщепления вирусных геномов, и по-прежнему центральное место в этой проблеме принадлежит вопросу о специфичности мест интеграции.
Установлено, что каждая интегрированная единица провирусной ДНК онкорнавирусов, как правило, эквивалентна 35S-субъединице РНК вирусного генома.
Эндогенная вирусспецифическая ДНК локализована в участках клеточной ДНК с частотой повторяемости около 1200 раз на гаплоидный геном, и каждая единица интеграции также имеет размер, эквивалентный размеру 35S-субъединицы вирионной РНК. Вирусные последовательности, приобретаемые после инфекции, интегрируются в специфический участок клеточной ДНК или в тандем с эндогенным ДНК-провирусом (Shoyab et al., 1976; Dastoor et al., 1977).
По-видимому, к окончательному решению близок один фундаментальный вопрос онкорнавирусологии — выделение онкогенов опухолеродных вирусов и продуктов их трансляции. На генетических картах, например, паповавирусов, аденовирусов 2-го, 5-го и 12-го типов и онкорнавирусов определены онкогены, ответственные за трансформацию in vitro.
He исключено, что у мелких ДНК-содержащих онкорнавирусов эту функцию выполняет продукт одного раннего гена ts-А, представляющий собой либо полипептид, расщепляемый специфическими протеазами на Т-, U- и TSTA-антигены, либо иной фактор.
Установлено, что ген А, содержащий до 48% емкости генома, необходим для репликации вирусной и клеточной ДНК, инициации вирусной транскрипции, стимуляции активности клеточных ферментов, участвующих в синтезе ДНК, и для поддержания ряда параметров фенотипа трансформированных клеток.
Следовательно, у этой грунты вирусов онкоген связан с репродуктивной способностью вируса, в то время как у онкорнавирусов этот sarc-ген для репродукции вируса необязателен.
Механизм возникновения онкогена и его природа у онкорнавирусов остаются неясными. Онкоген, как правило, отсутствует у эндогенных онкорнавирусов и, по-видимому, не может присутствовать во всех нормальных клетках. Вместе с тем sarc-специфические последовательности обнаружены в нормальных клетках как некоторых видов птиц, так и мышей (Frankel et al., 1976, 1977; Wang Lu Hai et al., 1976).
Показано, что транскрипция этих последовательностей в нормальных клетках происходит на низком уровне (1 — 3 копии на клетку) и лишь незначительно увеличивается в клетках, трансформированных экзогенными онкорнавирусами или химическими канцерогенами (3 — 8 копий). Эти данные позволяют предполагать, что sarc-специфические последовательности (или онкогены онкорнавирусов) имеют клеточную природу и ответственны за клеточный цикл или какие-то важные физиологические функции этого цикла (например, за организацию клеточной поверхности) или являются генами контроля частоты митозов (что, естественно, может быть взаимосвязано) и т. д.
Высказывается также предположение о том, что онкоген может возникнуть из дефектного генома ДНК-содержащего онковируса, когда-то интегрированного в клеточный геном (это пока менее обосновано).
«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко