Соединения этого класса имеют общую молекулярную структуру и различаются лишь заместителями в бензольной и мочевинной труппах. Эти заместители обусловливают различия в активности, метаболизме и продолжительности действия препаратов.
Считается, что препараты сульфонилмочевины снижают уровень глюкозы в крови за счет повышения секреции эндогенного инсулина вследствие прямого действия на поджелудочную железу. Многочисленные исследования показали, что внутривенное введение этих препаратов вызывает острый выброс инсулина у человека и что реакция инсулина на прием пищи после кратковременного курса лечения препаратами сульфонилмочевины усиливается. Эта концепция получила дальнейшее подтверждение в наблюдениях, в которых было обнаружено отсутствие снижения уровня глюкозы под действием указанных средств у депанкреатизированных животных или у больных диабетом без остаточной секреции эндогенного инсулина, а также быстрое стимулирующее влияние их на секрецию инсулина изолированными островковыми клетками. Хотя эти данные убедительно свидетельствуют о том, что препараты сульфонилмочевины являются мощными секретогонами инсулина в острых условиях, хроническое гипогликемическое действие их может опосредоваться и не только изменениями секреции инсулина.
Действительно, через несколько месяцев лечения секреция инсулина даже снижается, тогда как толерантность к глюкозе остается повышенной. Хотя эти данные могут отражать лишь достигнутый сниженный уровень глюкозы в крови, Olefsky и Reaven дали им иное объяснение. Эти авторы показали, что при инсулинонезависимом диабете (даже в отсутствие ожирения) связывание инсулина с моноцитами крови снижается, но восстанавливается до нормы при хроническом лечении хлорпропамидом. Таким образом, в основе повышения глюкозотолерантности при хроническом лечении препаратами сульфонилмочевины может лежать повышение чувствительности к инсулину без гиперинсулинемии. Кроме того, предполагается, что эти препараты могут обладать непосредственным ингибирующим влиянием на печеночную продукцию глюкозы. Однако значение этих данных применительно к обычно используемым в клинике дозам остается неизвестным.
Препараты сульфонилмочевины различаются прежде всего по продолжительности действия. Эти различия обусловлены разным характером метаболизма соответствующих препаратов. Наиболее кратковременно действующее соеди нение толбутамид (бутамид) разрушается в печени до метаболически неактивных продуктов. С другой стороны, хотя ацетогексамид и толазамид также метаболизируются в печени, продукты их метаболизма сохраняют гипогликемизирующее действие, что и может определять более продолжительный эффект этих препаратов, Основной продукт метаболизма ацетогексамида — оксигексамид — является особенно мощным гипогликемизирующим агентом, и подобно другим активным метаболитам, элиминируется почками. С другой стороны, хлорпропамид связывается с белками плазмы (что, вероятно, и определяет большую продолжительность его действия) и экскретируется почками преимущественно в неизмененном виде.
«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер