Эвристический анализ является мощным способом разработки алгоритма и в отношении «старых» видов биологической активности, и в отношении новых, для которых еще не найдены хорошие вещества, но особенно он ценен, конечно, в отношении именно новых видов активности.
Пока нет, например, веществ, обладающих хорошей противовирусной активностью. Можно ожидать ее от веществ, обладающих выраженной тропностью к двухтяжевым РНК, так как такого биополимера нет в клетке и он обязательно появляется в ходе онтогенеза вируса.
Для того чтобы подавить способность микроорганизмов к адаптации в отношении антибиотиков и других химиотерапевтических средств, естественно искать вещества, тропные к эписомам, обладающие способностью их разрушать. Межклеточные контакты играют фундаментальную роль в регуляции состояния тканей in vivo.
Для тканево-специфической регуляции функций естественно искать ХС, обладающие тканевоспецифическим действием на эти контакты.
В пределах второго способа можно выделить особый прием: назовем его приемом расширения области применения полученной информации посредством гомологических рядов.
Суть этого подхода состоит в том, что из практики мировой науки (или с помощью специально поставленных экспериментов) для широкого круга природных объектов (круга, значительно выходящего за пределы используемой совокупности тест-объектов) устанавливают закономерность изменения свойств, определяющих данный вид биологической активности, от положения организма в эволюционной систематике.
Предположим, например, что определенный вид активности ХС обусловлен тем, что вещество лишает клетку энергии, нарушая связь между окислением и фосфорилированием в определенном звене. Тогда сравнительно-эволюционные и сравнительно-гистологические данные об особенностях биоэнергетики у конкретных объектов позволяют дать прогноз сравнительной токсичности вещества для всех этих объектов, притом с учетом их физиологического состояния.
Возможен и другой вариант применения метода гомологичных рядов. Предположим, установлено, что ХС избирательно связывается с определенными мишенями, например с активным центром ацетилхолинэстеразы.
Ранее в специальных экспериментах было установлено, что подобный рецептор (может быть, с меньшим сродством и играющий совсем иную роль) встречается у лимфоцитов, в клетках многих животных на ранних этапах эмбриогенеза, у клеток ряда опухолей и простейших и т. д. Тогда естественно ожидать, что данное ХС будет действовать на всю совокупность перечисленных объектов, вызывая у них соответственные реакции, характер которых был установлен в экспериментах с ацетилхолином.
Эффективность метода гомологичных рядов не зависит от того, для каких видов биологической активности (новых или старых) строится алгоритм. Этот метод будет, вероятно, играть исключительно большую роль при попытках использовать данные, получаемые в системе, для более детального прогноза влияния вещества в биосфере и в ходе онтогенеза. Невозможно бесконечно расширять круг испытуемых организмов в отношении каждого вещества, гораздо целесообразнее собрать систематические сведения о параметрах, ключевых для данного вида активности.
Эффективность метода «портрета» зависит от уровня фармакологических знаний о внутренней связи характеристик объекта, причем таким объектом может быть клетка вообще, организм животного вообще, достаточно абстрагированная система биоценоза. Метод гомологичных рядов позволит тем точнее и шире судить о влиянии ХС, чем совершеннее наши знания о сравнительной биологии живого мира.
Методы обратного скрининга и эвристический подход позволяют сформировать алгоритм двух соответствующих классов. Применение обоих этих подходов и обоих классов алгоритмов оправдано даже в том случае, если вероятностное определение биологической активности осуществляется при любом отдельно взятом из названных подходов.
Сочетание подходов будет всегда увеличивать вероятность предсказания, уточнять вид активности, иногда указывать способ применения ХС с определенным видом активности и т. д.
Метод гомологичных рядов позволит в ряде случаев уменьшить число тест-объектов как элементов системы при неизменной величине неопределенности предсказания интегральной биологической активности.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков