Включение в систему ацетил-КоА-карбоксилазы и 7-холестерингидроксилазы — ключевых ферментов синтеза жирных кислот и катаболизма холестерина — определили возможность отбора гиполипидемических и гипохолестеринемических средств.
Ксантиноксидаза и некоторые другие ферменты пуринового обмена дают возможность отбирать регуляторы обмена пуринов, в первую очередь ХС, влияющие на интенсивность образования мочевой кислоты. ХС, влияющие на процессы репликации и транскрипции, будут в случае ингибирования РНК- и ДНК-полимераз помогать отбирать потенциальные противоопухолевые и иммунодепрессивные БАВ. В том же плане будут действовать некоторые ингибиторы ФДЭ цАМФ и активаторы АЦ.
Включение в систему микросомальных монооксигеназ, зависимых от цитохрома Р-450, расширяет возможности по выявлению ХС, модифицирующих активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков, определяющих выход косвенных мутагенов и канцерогенов.
Применение этих ферментных моделей позволило обнаружить 82 новых ингибитора ФДЭ цАМФ, 30 ингибиторов аденилатциклазы, 85 ингибиторов моноаминоксидазы, 50 ингибиторов АХЭ, 9 ингибиторов АДГ, ингибиторы и активаторы АлДГ, КО, ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы и РНК-полимеразы.
Примером органно-тканевой эпиморфной модели могут служить трабекулы предсердия лягушки, использованные в работах В. И. Поротикова и сотрудников для поиска ХС, обладающих антиаритмической активностью (Поротиков и др., 1976, 1979; Филиппов, Поротиков, 1979; Филиппов и др., 1980).
Трабекулы предсердия лягушки (от лат. trabecula — небольшая балка, образует остов органа, прокладки, по которым проходят кровеносные сосуды) — объект, который вполне доступен по своей сырьевой базе, удобен технологически, хорошо изучен.
Этот объект хорош как «родовой представитель» для оценки действия веществ на возбудимые мембраны, так как в формировании потенциала действия трабекул предсердия участвуют ионы калия, натрия, хлора и кальция, которые в различных комбинациях присутствуют в мембранных токах нервных клеток, тканях гладкой, поперечно-полосатой и сердечной мускулатуры.
Таким образом, оценивая влияние ХС на трабекулы предсердия, можно установить действие вещества на все основные типы ионных каналов. Трабекулы предсердия имеют, кроме того, два важных рецептора: адреналиновый и ацетилхолиновый. На трабекулах предсердия можно воспроизводить явление аритмии.
В экспериментах где исследовалось действие на трабекулы предсердия лягушки веществ с известной антиаритмической активностью, было показано, что антиаритмики четко обнаруживаются с помощью этого объекта. Испытания большого числа ХС методами, использующими трабекулы, позволили выявить ряд новых антиаритмиков.
Описание методики, технологии, аппаратурного оформления и конкретные результаты изложены в работах, названных выше. Место этих тестов в общей системе биологических испытаний указано в работе Г. М. Баренбойма и Б. С. Березовского (1981).
Рассмотрим более подробно принципы формирования алгоритма на основе эпи- морфного БТО органно-тканевого уровня на примере определения нейротропной активности.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков