Модель энергетики эритроцита позволяет продемонстрировать возможности поиска направлений в параметрическом пространстве устойчивости клетки с теоретически бесконечным терапевтическим индексом. Анализ имеющихся экспериментальных данных показывает, что гибель эритроцитов наступает, когда концентрация АТФ становится менее 0,3 от полного пула аденилатов.
На рисунке ниже изображена область устойчивости клетки в координатах активности ГК и ФГИ при допущении, что критическая концентрация АТФ составляет 0,3 общей концентрации адениловых нуклеотидов.
Область устойчивости клетки в координатах активности ферментов гексокиназа (Qгк),
фосфофруктокиназа (Рффк), уел. ед.
Точки α, β, α2, β2 изображают исходное (нормальное) состояние патологического и нормального эритроцитов соответственно (у патологического объекта снижена активность ФГИ и повышена ГК).
Легко заметить, что даже небольшой подъем активности ФГИ выводит патологическую клетку за пределы области устойчивости и никакое повышение активности ФГИ не может сделать этого по отношению к нормальной клетке. В данном модельном случае оказалось возможным найти направление в параметрическом пространстве, соответствующее бесконечному значению терапевтического индекса (при этом оказалось, что требуется искать не ингибитор фермента, как обычно, а активатор).
В других случаях движение, обеспечивающее бесконечное значение терапевтического индекса, приходится производить, меняя одновременно активности двух ферментов. Так приходим к комбинированным воздействиям.
Системный анализ этой проблематики позволил А. М. Жаботинскому сформулировать несколько общих правил, которые можно рассматривать как общие алгоритмы поиска эффективных химиотерапевтических средств (отдельных веществ или их комплексов).
- Для создания высокоэффективной химиотерапии требуется наличие средств (веществ, комплексов) с терапевтическим индексом порядка 103. При теоретическом анализе этому требованию соответствует бесконечно большой терапевтический индекс. Последнее обстоятельство обусловлено реальным разнообразием клинических ситуаций, невозможностью теоретически учесть многие «побочные» факторы.
- В пространстве ферментативных активностей (Н-пространство) бесконечное значение терапевтического индекса может быть достигнуто только при наличии безопасных направлений движений в Н-пространстве.
- Если бесконечное значение терапевтического индекса в Н-пространстве недостижимо, но существуют направления, соответствующие достаточно большому значению этого индекса, то бесконечное значение индекса может быть достигнуто за счет использования специфичных обратимо связывающихся эффекторов (конкурентные аллостерические регуляторы, которые разумно искать в первую очередь для субъединичных ферментов). Необратимо связывающиеся ингибиторы не могут существенно повысить терапевтический индекс.
- Если бесконечное значение терапевтического индекса не удается достичь способами, описанными выше, он может быть получен за счет кинетических различий при использовании агентов, проникающих в клетку с помощью специфических механизмов транспорта и подвергающихся биотрансформации внутри клетки.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков