Острая токсичность
Ранее уже отмечалось, что, несмотря на то что острая токсичность является одним из важнейших видов биологической активности, который обобщает много видов токсичности, предсказание токсичности для человека и животных по данным отдельных простых моделей (например, изолированных клеток или тканей) будет приводить к малодостоверным результатам. Однако в системе первичной оценки безопасности используется представительная система моделей.
Обнаружение токсичности ХС в низких дозах для какой-либо из специализированных моделей в этой системе указывает на возможную мишень токсического действия ХС в организме. Это действие может реализоваться или не реализоваться в зависимости от достижения в районе локализации прототипа модели в организме реальной концентрации ХС. Таким образом, в принципе можно предсказывать не только вид токсичности, но и зависимость его проявления от способа введения, состояния метаболизирующих ксенобиотики систем и т. д.
С другой стороны, проявление повреждающего действия на широком круге моделей указывает в качестве мишени одну из общебиологических систем (например, систему окислительного фосфорилирования).
Представим, например, что обнаружено токсическое действие цианистого калия на тетрахимену (простейший одноклеточный организм), лимфоцит, клетки карциномы Эрлиха, фрагменты печени, мозга, кишки и т. д. Можно полагать, что это ХС будет с большой вероятностью токсично для всех животных и человека. В этом случае предсказание дозовых зависимостей можно осуществлять на основе более сложной процедуры обработки результатов испытаний на всей совокупности моделей.
Действительно, в результате испытаний на совокупности тест-объектов мы получаем полную информацию о механизме повреждающего действия ХС и дозовых зависимостях всех токсических эффектов на всех типах возможных мишеней для повреждающего действия ХС в организме.
Проведение испытаний большого массива ХС и сопоставление полученной информации с данными токсикологии, безусловно, позволят выработать правила прогноза не только вида токсического действия, но и оценок его дозовых характеристик. Эта уверенность коренится в полноте информации, получаемой в автоматизированной системе классификации и в подсистеме безопасности, в частности.
Действительно, в этой подсистеме определяется повреждающее действие на все основные универсальные структуры клетки и ее молекулярные компоненты (ДНК, хроматин, митохондрии, плазматические мембраны, микросомы, аппарат синтеза РНК и белка, системы активного транспорта и т. д.), на ключевые «уязвимые» ферменты и структуры специального назначения (ацетилхолинэстераза, мембрана эритроцита и т. д.).
При этом анализ ведется по всем основным типам тканей и органов (печень, сердце, мозг, клетки крови, щитовидная железа, кишечник и т. д.). В процессе классификации ХС по безопасности оценивается расчетными методами, в физико-химических испытаниях и в прямых испытаниях на биологических моделях способность ХС проникать через барьеры, влиять на систему, метаболизирующую ксенобиотики, метаболизироваться этой системой, влиять на адгезионно-когезионные явления в крови, связывать металлы и важнейшие ионы.
Обычные правила получения алгоритма методами обучения путем распознавания образов (классификация по видам токсичности) и регрессионного и дисперсионного анализов в пределах этих классов неизбежно должны привести к созданию высоконадежных методов прогноза острой токсичности.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков