ХС, как правило, не метаболизируются в ходе испытательного эксперимента in vitro, между тем метаболизм ХС (весьма различный не только у организмов разных видов, но часто и в пределах одного и того же вида) в значительной мере может определять его итоговую биологическую активность.
Метаболизм не только меняет эффективную дозу ХС, но и приводит к появлению в организме новых ХС — метаболитов, которые могут обладать значительной и существенно иной активностью. Поэтому представляется весьма важным предсказывать, какими известными системами клетки и как ХС могут или будут метаболизироваться.
Особенно это важно для потенциальных лекарств в связи с проблемами фармакокинетики.
Прогноз метаболизма — трудная задача: в настоящее время, по-видимому, реально стремиться только к качественному прогнозу того, какие известные ферментные системы могут участвовать в метаболизме ХС и какие метаболиты могут при этом образовываться. Количественный прогноз вряд ли реален в обозримом будущем, так как метаболизм сильно зависит от состояния организма, введения других ХС и т. д.
Но даже качественный прогноз требует большой работы в трех основных направлениях:
- Фармакокинетическая типизация организмов, на которые действуют ХС (прежде всего классификация людей с этой точки зрения), с обязательным установлением ферментов и ферментативных реакций (специфичность фермента и т. д.); работа по такой типизации должна включать и создание клинических методов определения соответствующего фармакокинетического типа.
- Создание внеэкспериментальных методов прогнозирования способности выделенных в первом пункте ферментов и их систем метаболизировать ХС, исходя из знания структуры вещества. При решении этой задачи разумно использовать методы подструктурного анализа (рассматривая с этой точки зрения массив ХС с известной активностью и метаболизмом), выявлять различные корреляционные зависимости (например, между физико-химическими свойствами ХС и способностью данного класса ферментов к метаболизму этих ХС), получать «образ» ХС, обладающих способностью к метаболизму данного типа, создавать эвристические гипотезы о способности фермента метаболизировать ХС в зависимости от структуры и физико-химических свойств ХС. В последнем случае предсказание можно получить, исходя из знания особенностей строения и работы активного центра фермента.
- Введение в испытательный эксперимент дополнительных воздействий, которые могут помочь предсказать изменения биологической активности ХС в результате его метаболизма. Такими дополнительными воздействующими факторами могут быть соответствующие ферментные системы (например, многоцелевые оксидазы микросом печени), физико-химические воздействия, имитирующие соответствующие условия организма (например, кислый pH — имитация pH среды желудка), а также другие воздействия, введенные в испытательную систему, исходя из знаний о механизме работы метаболизирующего фермента или наличия соответствующих корреляций между действием такого фермента и введенного имитирующего фактора на этот класс ХС (например, окислительную активность фермента по отношению к определенному субстрату можно проимитировать другим окислителем).
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков