Описание принятой модели Ханча, вывод соответствующего уравнения и его различные модификации можно найти в многочисленных работах самого Ханча (см., например: Hansch, 1976; Ханч, 1980) и в различных отечественных публикациях (см., например: Голендер, Розенблит, 1978; Антонов, 1981).
Тем не менее нам представляется полезным изложить еще раз эти подходы, так как знание самой модели позволяет правильно не только оценить удачно подобранное уравнение, описывающее связь между биологической активностью и структурными показателями ХС, но и делать некоторые заключения о природе действия тех ХС, биологическая активность которых не описывается названным уравнением. Вообще сама эта модель биофизична.
Изложение соответствующих подходов составлено полностью на основе литературных материалов, названных выше.
Принимается, что взаимодействие вещества D с рецептором S происходит в две стадии:
- обратимое образование комплекса вещества с рецептором D.S с константой равновесия k1.
D+S k1↔D:S; - необратимое превращение комплекса D:S в продукт с константой скорости k1.
D:S k2→Q.
Тогда для скорости образования продуктов имеем
d[Q]/dt=k2[D:S],
а для константы равновесия реакции образования комплекса
k1 = [D:S]/[D][S]= ехр (-∆G/RT),
где AG — свободная энергия Гиббса образования комплекса.
Из этих уравнений получают
d[Q] /dt= k2[D][S] ехр (-∆G/RT).
Интегрирование дает
Qt=k2[D][S] ехр (-∆G/RT)t.
Далее предполагают, что концентрация вещества [D] у рецептора пропорциональна его количеству D0, введенному в организм:
[D]=AD0,
где А — постоянная для данного соединения, равная вероятности того, что введенное вещество достигнет рецептора.
Тогда из двух последних уравнений легко получить
ln(l/D0)=lnA-∆G/RT + In [S] + In t/Q + In k2.
Заметим, что в качестве Do может рассматриваться любая применяемая характеристика биологической активности вещества (ЛД50, ЕД50 и т. д.). Полученное уравнение может быть использовано для сравнения биологической активности в рядах родственных соединений. Пусть члены ряда различаются только заместителями, т. е. имеют структуру [B]RiRj… Rn, где [В] — неизменная часть молекулы, a RiRj… Rn — заместители (их число может быть различным). Принимается также, что механизм их действия на организм одинаков.
Тогда величины ln [S], In t/Q и ln k2 можно считать постоянными, и последнее уравнение примет вид
ln(l/D0)=lnA-∆G/RT+c,
где с — константа.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков