Наиболее полный современный обзор данных о физических и химических свойствах веществ, используемых для получения количественных соотношений структура—активность, принадлежит С. В. Нижнему и Н. А. Эпштейну (1978). На основании анализа около 230 литературных источников авторы составили таблицу, куда вошли около 40 различных физических, химических и физико-химических показателей ХС и перечень различных видов биологической активности, которые связаны с этими показателями коррелятивными зависимостями или чисто качественными наблюдениями.
Среди физических показателей представлены те, которые описывают индивидуальную молекулу в целом (молекулярный вес и объем, парахор, молекулярная связуемость, радиус Ван-дер-Ваальса и др.); показатели, связанные с электронной структурой молекулы (энергии высшей и низшей вакантных орбит, первый потенциал ионизации, квантовохимические индексы и др.); показатели, связанные с растворимостью молекулы (логарифмы коэффициента распределения между водным и неводным растворителем, параметр липофильности, гидрофильно-липофильный баланс, логарифм удельной скорости растворения и др.), и т. д.
Все фармакологические и биологические виды активности, представленные в данном обзоре, можно разделить по фасетам тезауруса (Михайловский и др., 1982): фасет А представлен примерно 60 активностями (бактериостатическая, наркотическая, противосудорожная, местноанестезирующая, гипотензивная, спазмолитическая, противовоспалительная и др.), фасет В — 15 видами (адреноблокаторы, ингибиторы ферментов, ингибиторы поглощения кислорода и др.).
Предпринятая нами попытка, используя данные этого обзора, провести классификацию видов активности применительно к определенным группам физических и химических показателей не привела к успеху. С одной стороны, это связано с тем, что авторы не указали в своем обзоре класс химических соединений, степень корреляции, тест-объекты.
С другой стороны, в обзоре наиболее широко представлены данные о физических характеристиках и видах биологической активности, которые наиболее доступны для измерения, что создает определенную однобокость и непредставительность всей выборки.
Некоторые физико-химические показатели ХС согласно данному обзору выделяются тем, что связаны с большим числом видов активности, однако их значимость фиктивна. Так, например, при исследовании корреляции в рядах родственных соединений большую роль играют показатели Гаммета и Тафта, характеризующие влияние химических заместителей на скорость определенных реакций.
Эти показатели, существенные при анализе рядов ХС, играют как бы дополнительную роль по отношению к тому основному физическому показателю, с которым может быть связан данный вид активности. Поэтому большое число видов биологической активности, связанных согласно обзору с показателями Гаммета и Тафта, с одной стороны, свидетельствуют о большой роли электронных и стерических факторов, а с другой — является отражением того, что большое число исследований выполнено именно в узких рядах ХС.
Тем не менее целесообразно сделать некоторые выводы из этого обширного материала, представленного в обзоре.
Наибольшее число видов биологической активности (35 по фасету А, 8 по фасету В) связано с группой физических показателей, относящихся к растворимости ХС, его распределению между водными и неводными растворителями и т. п. Примерно такое же количество видов активности связано с характеристиками электронной структуры молекулы (энергии высшей заполненной и низшей вакантной орбиты, квантовохимические индексы и т. п.).
Наибольшее число корреляционных отношений установлено между физическими показателями и теми видами активности, которые по природе своей интегративны, т. е. конечный эффект может быть достигнут путем влияния на самые различные системы организма, клетки или этапы многоступенчатого биохимического процесса.
Так, например, с бактериостатической активностью связано 18 физических показателей, а вообще с токсичными видами действия, где конечным итогом является гибель клетки (бактериостатическим, цитостатическим, эмбриотоксическим, противогрибковым и др.), существуют около 50 корреляционных связей с 26 показателями. В то же время с действием на центральную нервную систему связаны всего 3 физических показателя из числа названных в обзоре.
При исследовании в рядах родственных соединений дополнительно к основным физическим и химическим показателям, обусловливающим механизм действия ХС, важнейшими показателями являются те, которые определяют влияние заместителя на электронные и стерические свойства молекул тестируемого ХС.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков