Для иллюстрации возможностей расчетных методов в оценке биологической активности химических соединений и конструирования новых структур, подробно представленных в соответствующей публикации, рассмотрим алгоритмы предсказания кардиотонической активности сердечных гликозидов и их структурных аналогов.
Эти алгоритмы были разработаны И. Л. Шамовским на основании теоретических исследований связи структуры и биологической активности сердечных гликозидов, которые были выполнены в лабораториях Г. М. Баренбойма и А. А. Овчинникова (Шамовский и др., 1983, Шамовский, 1984).
Агликоны сердечных гликозидов представляют собой стероиды, содержащие ненасыщенное лактонное кольцо (5- или 6-членное), присоединение к атому С (17) стероидного ядра. Сахарная цепь, состоящая от одного до пяти моносахаридов, присоединена к атому С(3) стероида рисунке ниже (структура а).
Структурные формулы известного кардиотонического соединения конваллятоксина (а)
и теоретически сконструированных потенциально активных аналогов (в — д),
д — жесткий геометрический аналог конваллятоксина
Специфичность физиологического действия сердечных гликозидов и их структурных аналогов определяют их агликоны. Углеводные компоненты гликозидов, как правило, значительно увеличивают их биологическую активность (в среднем в 5 раз). Вследствие этого основой предсказания биологической активности сердечных гликозидов является анализ структурно-функциональных отношений сердечных агликонов.
На основании результатов теоретического конформационного анализа и исследования электронной структуры большого ряда кардиотонических стероидов, а также данных биологических испытаний были выявлены их биологически активные конформации и показано, что специфичность биологического действия кардиотонических стероидов тесно связана с определенной взаимной пространственной ориентацией их атома О(3), карбонильного атома кислорода O(L) боковой цепи и метильной группы С(18).
На величину биологической активности влияет также заряд на карбонильном атоме кислорода боковой цепи стероидов и концентрация биологически активного конформера.
В соответствии с этими данными о связи структура — активность сформулированы конформационное, электронное и концентрационное правила прогнозирования биологической активности кардиотонических стероидов.
Конформационное правило основано на сопоставлении относительного постранственного расположения атомов О(З), O(L) и связи С(13) — С(18) в биологически активной конформации данного соединения с расположением соответствующих атомов наиболее активных кардиостероидов.
Для реализации предсказания на основе этого правила необходимо провести расчет геометрии биологически активной конформации данного стероида (В для карденолидов и А для буфадиенолидов), пространственно совместить методом наименьших квадратов атомы О(3), С(13) и С(18) стероида с соответствующими атомами конформации В дигитоксигенина и провести нелинейное отображение пространственного расположения атомов О(L) ряда кардиотонических стероидов с определенной ранее конформацией и соединения с неизвестной активностью.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков