Подструктурный анализ

Выделение
общих дескрипторов для множества ХС и определение их информативности
позволяют решить задачу классификации нового ХС по виду активности.

Методика
такого прогнозирования с использованием языка ФКСП была разработана В.
В. Авидоном и др. (1978а) на основе подструктурного анализа. Суть этой
методики заключается в следующем.

Если в химическом соединении
содержится т фрагментов (дескрипторов) с известными статистическими
весами, в качестве которых могут быть взяты β_1j, β_2j,… β_mj, то средний статистический вес соединения I_j, равный I_j= β_1j+β_2j+… β_mj/m, определяет вероятность проявления соединением активности А_j.

В
соответствии с этой методологией авторы провели классификацию
соединений по видам активности, используя каждый раз ХС с известной
биологической или фармакологической активностью (обратный скрининг). При этом данное соединение исключается из обучающей выборки (скользящий контроль).

Этот эксперимент позволил эмпирически разделить все соединения по значению величины I_j на два класса, исходя из некоторого порогового значения оценки информативности θ_j.

При этом если I_j > θ_j, то соединение относится к классу условно активных и направляется на испытания по активности А_j; если I_j ≤ θ_j, то соединение относится к классу условно неактивных и может не испытываться на активность A_j. Значение θj_j для каждой активности выбиралось из условия минимизации среднего риска r_j= С₁Р₁ + С₂Р₂, где P₁ и Р₂ — вероятности ошибок первого и второго рода, а С_i и С₂ — относительные «стоимости» этих ошибок. Так как при скрининге ошибки
первого рода (потеря активного соединения) значительно опаснее, чем
ошибки второго рода (пропуск на испытание неактивного соединения), то
выбиралось С₁>>С₂.

Кроме того, чем
меньше в банке соединений с данной активностью, тем более существенна
ошибка первого рода, следовательно, превышение С₁ над С₂ для более редких активностей должно быть выше. Из этих соображений С₁ и С₂ принимались соответственно С₁=N-N_j/ N; С2=N_j/N.

Предварительный
анализ показывает, что в число ошибок первого рода чаще попадают те
соединения, которые содержат больше редких или новых дескрипторов. Для
количественной оценки новизны дескриптора введена величина γ_i=1- log(n_i+l)/log(N+2).

Новизну соединения относительно информационного массива биологически активных средств можно оценить по формуле:

Классификация ХС по фармакологической активности методом подструктурного анализа (обратный скрининг со скользящим контролем)

Вид активности	Доля класса условно активных	Порог	Риск	Коэффициент эффективности	Коэффициент снижения потерь	Полнота по активным ХС	Полнота по неактивным ХС
Адреноблокаторы (альфа)	0,118	1,593	0,318	6,715	4,310	0,795	0,887
Адреноблокаторы (бета)	0,049	2,317	0,211	16,713	5,556	0,829	0,960
Анальгетики наркотические	0,128	1,768	0,381	5,705	3,223	0,729	0,890
Анастетики местные	0,181	1,281	0,334	4,573	4,730	0,827	0,839
Ганглиоблокаторы	0,092	0,917	0,220	9,347	6,626	0,863	0,917
Гипогликемические	0,125	1,556	0,248	6,896	6,557	0,867	0,886
Гистамина антагонисты	0,134	1,429	0,270	6,305	5,666	0,847	0,883
Глюкокортикоиды	0,028	3,843	0,050	34,333	34,981	0,972	0,977
Нейролептики	0,128	1,718	0,275	6,492	5,262	0,834	0,891
Противоопухолевые	0,193	1,403	0,358	4,129	3,988	0,798	0,844
Психостимуляторы	0,151	1,189	0,417	4,824	3,134	0,729	0,854
Салуретики	0,090	1,791	1,178	10,038	9,404	0,903	0,919
Сосудосуживающие	0,052	1,839	0,213	15,788	5,683	0,833	0,954
Холинолитики ( — М)	0,131	1,755	0,225	6,707	7,443	0,883	0,892
Холинолитики ( — Н)	0,164	1,097	0,273	5,305	6,398	0,869	0,858
Холинэстеразы ингибиторы	0,127	1,090	0,377	5,871	3,420	0,745	0,878
Эстрогены	0,045	1,783	0,160	19,318	7,773	0,877	0,963

Примечание: θ_j — пороговое значение оценки информативности I_j,
по которой анализируемые соединения классифицируются на условно
активные и неактивные; доля класса условно активных определяется по
отношению ко всему массиву; риск — средний риск распознавания,
минимизация которого позволила определить оптимальный порог; коэффициент
эффективности — степень обогащения выделяемого подмассива (т. е.
условно активных) активными соединениями; коэффициент снижения потерь —
степень обеднения активными соединениями класса условно неактивных ХС;
полнота по активным ХС — доля всех активных соединений, отнесенных к
классу условно активных; полнота по неактивным ХС — доля всех неактивных
соединений, отнесенных к классу условно неактивных.

Результаты
классификации ХС с известной фармакологической активностью (обратный
скрининг) методами подструктурного анализа представлены в таблице выше
для информационного массива ХС (со скользящим контролем) и в таблице
ниже для ХС, не вошедших в этот массив.

Классификация ХС по фармакологической активности методом подструктурного анализа (обратный скрининг)

Число соединений	500
Число видов активности	58
Общее число ответов	500X28=29 000
Правильные ответы	24420
правильно предсказана активность	308
правильно предсказано отсутствие активности	24112
Неправильные ответы	4580
неправильно предсказана активность (ошибки 2 рода)	4412
не предсказана существующая активность (ошибки 1 рода)	168
Доля правильных ответов	84,2

Анализируя таблицы, следует отметить, что для большинства активностей:

1. класс
   условно активных соединений, составляющих не более 15% всего массива,
   содержит 75 — 97% всех веществ массива с данной активностью;
2. коэффициент эффективности, как правило, не ниже 4 (часто выше 10);
3. отсеивается правильно 84 — 98% неактивных соединений;
4. общая доля правильных ответов не менее 80%, при этом основная доля ошибок связана с неправильно предсказанной активностью.

Аналогичные
процедуры классификации ХС по виду биологической или фармакологической
активности при описании ХС языками, отличными от ФКСП, рассмотрены в
работе Л. С. Гитлиной и др. (1981), где представлены также основные
принципы математического обеспечения таких работ.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков