Структурные показатели определяются по структурной формуле, которая устанавливается принятыми в химии традиционными методами, по пространственной структуре, определяемой методами рентгеноструктурного анализа или расчетно, например, методами атоматомных потенциальных функций.
Наличие структурной формулы в свою очередь позволяет определить параметры электронной структуры путем квантовохимических расчетов. Физические характеристики ХС могут быть определены расчетно и (или) экспериментально.
Экспериментальные данные могут быть использованы как критерии правильности теоретических расчетов.
Определение связи между структурными показателями и биологической активностью (сокращенно структура — активность) — важный аспект фундаментальной науки, результаты которого на практике используются для решения двух задач: классификации существующих ХС по видам биологической и фармакологической активностей и конструированию новых ХС с априорно заданными видами активности.
Процесс установления вида активности ХС по их структурным показателям будем называть структурно-информационным анализом. Этот анализ составляет научно-методическую основу первой подсистемы автоматизированной системы классификации ХС.
Он занимает в испытательной системе особое место:
- соответствующая подсистема стоит на входе всей системы классификации;
- подсистема работает с информацией о ХС, поэтому может применяться не только к имеющимся веществам, но и к ранее синтезированным и отсутствующим как материальная субстанция или еще не синтезированным;
- подсистема выполняет функции не только определения биологической или фармакологической активностей, но и оценки новизны структуры ХС.
Классификация ХС по видам активности методами структурно-информационного анализа позволяет оптимизировать последующие испытания: если поток ХС превышает мощность экспериментальных подсистем, то результаты анализа позволяют выбрать стратегию испытаний, ориентировав их прежде всего на те виды активности ХС, которые определены методами такого анализа. Во всех случаях его результаты повышают надежность конечного результата классификации ХС.
Структурно-информационный анализ использует три методологических подхода для определения вида активности по структурным показателям:
- на основе априорно-известных фундаментальных закономерностей, связывающих структурные показатели с биологической и фармакологической активностями (естественнонаучный метод);
- на основе сравнения структурных показателей тестируемого химического соединения с аналогичными показателями ХС с известной биологической и фармакологической активностями (структурно-сравнительный метод);
- на основе эмпирических корреляционных зависимостей между определенными структурными показателями и величиной активности (корреляционный метод).
Мы не будем рассматривать естественнонаучный метод — для каждого конкретного ХС должна рассматриваться индивидуальная ситуация. Для примера укажем, что если испытывается вещество, которое является производным пурина или пиримидина (например, фторурацил), можно полагать, что в живой клетке оно может включиться в состав ДНК или РНК и привести к ошибкам редупликации, транскрипции или трансляции. К сожалению, научные данные такого рода сравнительно редки, особенно применительно к лекарствам.
В то же время структурно-сравнительный и корреляционные методы анализа организованы каждый по своему алгоритму, который не зависит от конкретного ХС.
Структурно-сравнительный метод позволяет, как это будет показано ниже, определить принадлежность тестируемого ХС к определенному виду активности. Корреляционный метод оценивает степень биологической и (или) фармакологической активностей для ХС, принадлежащего к определенному виду активности.
При этом корреляционному методу классификации ХС посвящена обширная литература, в то время как структурно-сравнительный метод еще не нашел своего полного обобщения.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков