14 февраля 2013

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Предварительные лабораторные тесты являются первым успешным применением экспериментального молекулярного метода лечения, блокирующего трудно поддающуюся воздействию часть белкового комплекса, связанного с несколькими типами инвазивного рака. Ученые сообщили в первом онлайн выпуске журнала PNAS о конструктивной разработке мелкомолекулярного ингибитора, который получил название Y16. В ходе лабораторных тестов, ингибитор помог остановить распространение культивированных человеческих клеток рака молочной железы, главным образом, при использовании его в сочетании с другим соединением известным как Rhosin/G04.

Исследование было проведено учеными из Института рака и заболеваний крови при Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати. Им принадлежит разработка обоих мелкомолекулярных ингибиторов. «Мы используем данные, полученные в ходе этого исследования, чтобы улучшить наши соединения и протестировать их на мышиных моделях острой миелоцитарной лейкемии и определенных видов метастатических опухолей – в особенности молочной железы, где целевой путь основного ингибитора сверхактивен», — говорит Йи Джен, ведущий исследователь и директор отделения экспериментальной гематологии/биологии рака в Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати.

Как оказалось, Y16 и Rhosin/G04 эффективно воздействуют на опосредуемые G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида (GEFs), являющиеся частью комплекса Rho-ГТФаз сигнальных белков клетки. Если быть точнее, соединения ингибируют клеточную сигнализацию, которая активирует часть белкового комплекса, включающего хорошо известный фермент RhoA.

В обычных условиях, комплекс Rho-ГТФаз помогает сохранять хрупкий биологический баланс в ходе регулирования структуры клетки и ее функций, включая пролиферацию и передвижение. Если комплекс становится дисфункциональным, это может вызвать гиперстимуляцию роста инвазивных клеток и привести к раку.

Мелкомолекулярные ингибиторы – это крошечные органические соединения, которые атакуют белки, и не позволяют им связываться с другими белками. Смысл заключается в том, чтобы блокировать губительные биологические пути (такие как аберрантная активация Rho белков), которые инициируют заболевание. В зависимости от используемой дозы, эти соединения могут теоретически блокировать вызывающие рак белки, не оказывая токсического воздействия на здоровые клетки.

Проблемой является разработка химической структуры, которая может атаковать соответствующие места связывания данных целевых ферментов. Как правило, поддающимися воздействию лекарственных препаратов считаются только белки с достаточно глубоким гидрофобным «карманом». В своей работе, Джен и его коллеги сообщают, что это «в значительной степени ограничивает размах попыток по разработке препаратов». Площадь поверхности G-белков, включая RhoA, в большинстве случаев сферическая, и не имеет явных «карманов» для связывания.

Используя технологию компьютерного проектирования лекарств и молекулярного скрининга с высокой пропускной способностью, Джен и его коллеги пытались найти молекулярные структуры, способные блокировать опосредованные G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида. Они получили структуру, деятельность которой по результатам компьютерных тестов представлялась эффективной. Ею и явилось соединение Y16 и его производные, которые связываются с местом связывания фермента, называемого LARG (он поддерживает ассоциируемые с лейкемией Rho факторы обмена гуанин нуклеотида). Соединение предотвращает активацию ферментом RhoA.

Компьютерные тесты показали, что блокируя LARG, Y16 подавляет активацию клеточной сигнализации RhoA и молекулярные события на пути, которые инициируют рост опухолей. Результаты этих тестов были позже подтверждены в ходе лабораторных исследований. Степень супрессии основывалась на дозе, используемой исследователями.

Так, степень подавления значительно усиливалась при применении Y16 в сочетании с соединением Rhosin/G04, которое, как ученые показали это раньше, также воздействует на RhoA. Применяемые по отдельности, Y16 и Rhosin/G04 сокращали активность клеточной сигнализации RhoA до 50%. Применяемы вместе, эти соединения могли синергетически подавлять активность RhoA и пролиферативный потенциал клеток рака молочной железы, в которых клеточная сигнализация RhoA зачастую гиперактивна, как говорят исследователи.

При тестировании на здоровых клетках молочной железы, не подвергавшихся раковой трансформации, Y16 и Rhosin/G04 не влияли на функции клеток. Исследователи предупреждают, что потребуется провести огромное количество дополнительных исследований и проверок, прежде чем Y16 и Rhosin/G04 можно будет использовать в клинических условиях для лечения людей.


Источник:
medicalnewstoday.com



Какие факторы определяют достаточную дозу метотрексата?

Достаточная доза метотрексата зависит от многих факторов, таких как конкретное заболевание, для лечения которого используется данный препарат, возраст пациента и размер тела пациента. Например, взрослому человеку, принимающему данный препарат для лечения ревматоидного артрита, требуется 7,5 миллиграммов в неделю. Ребенку, получающему препарат для лечения того же заболевания, следует давать от 5 до 15 мг на один…

Каковы симптомы шистосомоза?

Заражение червями, известное как шистосомоз, может затрагивать различные части тела. В связи с этим симптомы шистосомоза включают такие варианты, как проблемы с желудочно-кишечным трактом, мочевыделительной системой и легкими, и жар. Многие симптомы бывают вызваны скорее собственной иммунной реакцией организма на червей, а не непосредственным воздействием последних на организм. Выделяют две основные группы симптомов шистосомоза, которые…

Что такое вестибулярная мигрень?

Вестибулярная мигрень – это головная боль, которая сопровождается головокружением, проблемами с равновесием и тошнотой. Люди любого возраста могут страдать от вестибулярной мигрени, хотя чаще всего она наблюдается у взрослых женщин, у которых в анамнезе присутствуют эпизоды вертиго. В большинстве случаев чувство вертиго появляется примерно за 30-60 минут до наступления головной боли и может сохраняться в…

Почечная колика у мужчин

Почечная колика — это неожиданная вспышка боли в пояснице и происходит из-за того, что мышцы мочевого канала сокращаются и отток мочи изменяется. Существует много причин возникновения почечных колик, чаще всего это мочекаменное заболевание, но может быть врождённая аномалия, нарушение работы почек, сжатие мочеточника и многое другое. Основные симптомы Как правило, приступ начинается неожиданно и проявляется…

Что такое аутоиммунные антитела?

Аутоиммунные антитела – это группа белков иммунной системы, которые могут вредить организму человека, поскольку атакуют его ткани и органы и вызывают его деградацию. Иногда их присутствие может служить признаком того, что в организме возникают проблемы, так как они могут быть предвестниками болезни. Такие антитела также известны как аутоантитела. Сбои в работе иммунной системы Иногда в…