Конформационные формы этиразола
Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол обладает значительно менее жесткой структурой, чем этимизол. В целом предпочтительность конформации А у этимизола значительно выше, чем у этиразола [Александрова И. Я. и др., 1976].
Поэтому действие его на память, обусловленное этой конформацией, проявляется более четко и при значительно меньших дозах, чем у этиразола.
Более высокая электронная плотность у гетероатома азота (формула Этефил) в этимизоле по сравнению с этиразолом облегчает его протонирование и способствует более прочному связыванию этимизола с кислотными группами рецептора.
 |
Этефил |
Кроме того, большее значение дипольного момента у этимизола по сравнению с этиразолом должно играть положительную роль при взаимодействии этимизола с полярными группами рецептора.
Антифеин, этимизол и их аналоги, по своему строению могут рассматриваться как гибридные структуры кофеина и аденина (смотреть формулы ниже).
 |
Кофеин |
 |
Аденин |
Заштрихованные фрагменты молекул кофеина и аденина структурно отличаются от соответствующих фрагментов этимизола.
Что же является решающим в механизме действия этимизола — структурное сходство с кофеином или близость к аденину? Для ответа на первый вопрос был синтезирован и обследован препарат ИЭМ-930 — замкнутый аналог этимизола (смотреть формулу ниже).
 |
ИЭМ-930 |
По данным Г. Ю. Борисовой (работа выполнена в нашей лаборатории), ИЭМ930 оказался малоэффективным в отношении процессов обучения и памяти. Следовательно, главенствующую роль в механизме действия этимизола играет, по-видимому, не столько подобие с кофеином, сколько подобие с аденином. Повидимому, азот амидной группы, не принимающий участия в образовании водородной связи, необходим для взаимодействия этимизола с активными центрами макромолекул синаптических образований и мембранных комплексов нейронов.
Исходя из этого, Л. Б. Пиотровским в лаборатории синтеза лекарственных веществ отдела фармакологии НИИЭМ АМН СССР был синтезирован ряд производных аденина и бензимидазола: 6метиладенин (ИЭМП-29), 6диметиладенин (ИЭМ-1239), 9-метиладенин (ИЭМ-1134), 4-аминобензимидазол (ИЭМ-1199), 4-метиламинобензимидазол (ИЭМ-1233) и 4-диметиламинобензимидазол (ИЭМ-1223).
Производные аденина и бензимидазола рассматривались при этом как ригидные аналоги структуры антифеинов, в которых цикл, образованный в антифеине водородной связью, замкнут ковалентной С — N или С — С связью. При этом изучали также влияние степени замещения экзоаминогруппы и влияние полярности молекул.
В опытах на крысах Ю. В. Зайцевым было изучено влияние этих препаратов на скорость обучения и длительность хранения в долговременной памяти навыка активного избегания. Часть экспериментов была выполнена в челночной камере, другая часть — в сходных условиях избегания в У-образном лабиринте. Все испытываемые вещества вводились внутримышечно, однократно, непосредственно после обучения. Этимизол применялся в дозе 3 мг/кг, а все остальные вещества — в дозах 7 — 10 мг/кг.
«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев
Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…
В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах…
При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….
Этимизол повышал уровень кортикостероидов в плазме крови наиболее эффективно спустя 40 мин после его введения. Эта же тенденция, но, естественно, в меньшей мере, сохранялась и после двусторонней адреналэктомии. Уровень содержания кортикостероидов (мкг) в плазме крови после введения этимизола Группы животных Уровень кортикостероидов через 20 мин через 40 мин Неоперированные: контроль (20) 17,8±2,1 — этимизол (20)…
Методом теоретического конформационного анализа, а также ЯМР- и ИК-спектроскопии было показано, что молекулы этимизола и его производных имеют значительные конформационные ограничения; из всех возможных конформации реализуется главным образом одна, стабилизированная прочной внутримолекулярной водородной связью и имеющая, таким образом, сравнительно жесткую бициклическую структуру. Внутримолекулярная водородная связь образуется между двумя карбоксамидными группами. Конформационная стабилизация последних способствует образованию…
