6 июля 2011

Влияние на изменение свойств при синтезе новых аналогов кофеина

Формула 4Было необходимо выяснить, что оказало решающее влияние на изменение свойств при синтезе новых аналогов кофеина — разрыв пиримидинового кольца или взаимная перестановка атомов азота и углерода в нем? Для этого мы сопоставили действие кофеина с действием кофеидиндикарбоновой кислоты, которая является истинным аналогом кофеина, ибо у нее, в отличие от кофеидина, не только разорвано пиримидиновое кольцо без взаимной перестановки атомов, но и сохранена группировка СО (формула 4).

Необходимо отметить, что при образовании кофеидиндикарбоновой кислоты размыкание пиримидинового кольца произведено по месту связи 1—2 ксантинового цикла с присоединением атомов водорода и кислорода к реакционноспособным группам, в то время как аналогичный разрыв кольца при образовании антифеина сопровождался присоединением двух атомов водорода.

При фармакологическом анализе [Бородкин Ю. С, 1967] было выявлено, что кофеидиндикарбоновая кислота ускоряет процесс обучения, вызывает реакцию активации на ЭЭГ, является антагонистом снотворных и наркотических средств. На системы интрацентральной регуляции (лимбическая, диффузная таламокортикальная, восходящая активирующая и др.) она также оказывает кофеиноподобное действие, по физиологической активности значительно уступающее кофеину.

Таким образом, разрыв пиримидинового кольца молекулы кофеина без взаимной перестановки атомов азота и углерода между собой приводит к снижению физиологической активности соединения без изменения характера ее. Повидимому, своеобразное действие антифеинов на ЦНС определяется не разрывом пиримидинового кольца молекулы кофеина, а перестановкой атомов азота и углерода между собой в разомкнутом пиримидиновом кольце.

Исходя из вышеизложенного, было признано целесообразным начать синтез пиразольных аналогов антифеина (группа этипирола), ибо в этом случае аналогичная перестановка будет произведена в имидазольном кольце.

Формула 5Таким образом был синтезирован этипирол (формула 5) который является пиразольным аналогом этимизола. Левая часть молекулы антифеина оставлена без изменения, а перестановка атомов азота и углерода между собой произведена в имидазольном кольце данного соединения; иначе говоря, имидазольное кольцо заменено пиразольным.

Фармакологическое изучение препаратов этого ряда [Бородкин Ю. С. и Насиров С. 3., 1965; Бородкин Ю.С., 1967, 1979; Крауз В. А., 1976] позволило выявить следующие закономерности. Если антифеин и его производные возбуждают дыхание, то этипирол и другие соединения этого ряда не являются стимуляторами дыхательного центра. Как и антифеин, они потенцируют действие снотворных и наркотических средств, однако несколько облегчают процесс обучения и улучшают кратковременную память.

При этом они значительно слабее стимулируют стволовые центры и другие образования продолговатого и среднего мозга. Таким образом, с перестановкой атомов азота и углерода в имидазольном кольце антифеина и этимизола произошли некоторые сдвиги в отношении их действия на различные структуры и функциональные центры головного мозга. Следовательно, и в данном случае перестановка атомов углерода и азота, но уже внутри имидазольного кольца, привела к созданию вещества с несколько иным характером действия.

«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев



Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…

Активация генетического аппарата нервных клеток

В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах…

Удаление алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца

При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….

Конформационные формы этиразола

Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол…

Этимизол повышал уровень кортикостероидов в плазме крови наиболее эффективно спустя 40 мин после его введения. Эта же тенденция, но, естественно, в меньшей мере, сохранялась и после двусторонней адреналэктомии. Уровень содержания кортикостероидов (мкг) в плазме крови после введения этимизола Группы животных Уровень кортикостероидов через 20 мин через 40 мин Неоперированные: контроль (20) 17,8±2,1 — этимизол (20)…