6 июля 2011

Препараты медиаторного типа действия

Формула 1Естественно, что наши поиски начались с препаратов медиаторного типа действия, в частности действующих в области холинергической, адренергической и серотонинергической биохимической системы.

Кроме этого, были изучены соединения и с другими механизмами действия. Однако все они не отвечали в достаточной мере необходимым требованиям ускорять не столько процесс формирования энграммы, сколько сам процесс консолидации, создавая максимальный эффект при непродолжительном применении, в оптимальном варианте — после одноразового введения.

Дальнейший поиск показал, что наиболее перспективными препаратами могут быть производные имидазол и пиразолдикарбоновых кислот, к которым можно отнести кофеин и его производные.

Как стимулятор ЦНС кофеин (формула 1) обладает определенным влиянием на процессы памяти, особенно при низком уровне исходного запоминания. Являясь ксантиновым производным, он весьма близок к пуринам — этим естественным продуктам обмена животного и человека. Соответственно предприняты многочисленные попытки по созданию на основе кофеина или родственных ему соединений более сильных веществ с различным спектром действия, в том числе и на функцию памяти.

Теоретически возможны два типа структурных аналогов кофеина и близких к нему теофиллина и теобромина:

  • бициклические аналоги;
  • моноциклические, или «разомкнутые», аналоги.

В результате изучения бициклических аналогов кофеина [Бородкин Ю. С, 1966, 1967] выявлено их кофеиноподобное действие на ЦНС, однако в большинстве случаев более слабое, чем у кофеина, и практически не влияющее на память. Данные о влиянии самого кофеина на память весьма противоречивы. Так, I. W. Mscherpa (1970) отнес кофеин в группу веществ, улучшающих память. И. С. Бериташвили (1969) считал, что кофеин практически не оказывает влияния на процессы обучения и памяти.

По мнению J. S. Stripling (1974), он ускоряет обучение, но при длительном применении ухудшает долговременную память. Исследования, выполненные в нашей лаборатории [Крауз В. А., 1975; Бородкин Ю. С. и Крауз В. А., 1978], показали, что кофеин не оказывает выраженного влияния на краткосрочную память при высоком уровне исходного запоминания, но значительно улучшает ее на фоне утомления.

Он не сколько облегчает процесс обучения и не оказывает влияния на прочно выработанные условные рефлексы.

Моноциклические, или «разомкнутые», аналоги кофеина могут быть разбиты на две подгруппы: аналоги с разомкнутым имидазольным кольцом и аналоги с разомкнутым пиримидиновым кольцом.

Фармакологический анализ немногочисленных представителей препаратов 1-й группы показал, что, по-видимому, при нарушении целостности этого кольца соединения этого ряда теряют свою физиологическую активность. Структурных аналогов кофеина 2-й группы до 60-х годов было известно практически три: кофеидинкарбоновая кислота, кофеидин и метилкофеидин.

Фармакологически в это время был обследован только кофеидин, который является неполным структурным аналогом кофеина, так как у него отсутствует одна группа СО разомкнутого пиримидинового кольца. Оказалось, что по сравнению с кофеином кофеидин является менее активным соединением, хотя фармакологического сходства обоих препаратов отрицать нельзя.


«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев



Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…

Активация генетического аппарата нервных клеток

В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах…

Удаление алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца

При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….

Конформационные формы этиразола

Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол…

Этимизол повышал уровень кортикостероидов в плазме крови наиболее эффективно спустя 40 мин после его введения. Эта же тенденция, но, естественно, в меньшей мере, сохранялась и после двусторонней адреналэктомии. Уровень содержания кортикостероидов (мкг) в плазме крови после введения этимизола Группы животных Уровень кортикостероидов через 20 мин через 40 мин Неоперированные: контроль (20) 17,8±2,1 — этимизол (20)…