13 сентября 2012

Контроль ревертатного состояния клеток

Установлено также, что контроль ревертатного состояния клеток мыши, трансформированных RSV, осуществляется на посттранскрипционном уровне, не затрагивая при этом транспорт РНК в цитоплазму и формирование вирусспецифических полисом (Krzyzek et al., 1977). Эти данные дают основания предполагать, что для поддержания трансформированного состояния необходима экспрессия какого-то клеточного фактора.

Следовательно, в настоящее время, очевидно, нет необходимости отстаивать основной постулат вирусной теории — абсолютную специфичность действия онковирусов.

При этом, особенно при действии канцерогенов на клетки, неопластическая трансформация, вероятно, может сопровождаться и случайными мутациями. В результате этих мутаций на клеточной поверхности могут появляться индивидуальные антигены в отличие от TSTA, природа которых предопределена онковирусом.

В некоторых случаях происходят и перекрестные реакции по TSTA между новообразованиями, индуцированными химическими канцерогенами, а также между TSTA, индуцированными химическими канцерогенами, и онковирусами (Pawson et al., 1974; Hayami et al., 1977).

Следует отметить, что эффект положения становится центральным постулатом некоторых общих современных концепций онкогенеза. Так, Л. Б. Меклер (1977) предполагает, что характер взаимодействия вируса с клеткой определяется, во-первых, тем, в каком положении относительно ДНК клетки интегрируется вирусный геном, точнее плюс- и минус-нити его ДНК.

Во-вторых, для того чтобы интегрированный геном вируса мог функционировать, он должен включаться в ту область хромосомной ДНК, которой он гомологичен по происхождению, и именно в такую клетку, в которой данный вирусный ген (или гены) в силу органотканевого происхождения клетки сможет функционировать.

Однако эти гипотетические представления, как и высказанные выше, нуждаются прежде всего в экспериментальном обосновании.

Вероятно, эффект положения имеет значение в основном для онкорнавирусов, а не для ДНК-содержащих онковирусов.

Следовательно, механизмы бластомогенного действия этих двух групп вирусов, по-видимому, несколько отличны, хотя ts-мутанты обеих групп обусловливают неопластический фенотип до тех пор, пока активны их онкогены. Однако у онкорнавирусов ts-мутантами являются сами онкогены и при непермиссивной температуре дискретно выпадают такие функции, как способность к интеграции и трансформации.

У паповавирусов неопластический эффект прежде всего определяется продуктом (продуктами) гена А, который при пермиссивной температуре активен и способен поддерживать состояние трансформации ts-клетки-мутанта, т. е. в этом случае термочувствительны клеточные мутанты.

При исследовании взаимодействий ДНК-провируса с генетическим аппаратом клетки основной вопрос состоит в том, вызывает ли провирус трансформацию по стерическому или по функциональному пути, т. е. за счет эпигеномных изменений клеточных функций, контролируемых генами, которые находятся далеко от провируса.

Стерическая модель трансформации, приемлемая для онкорнавирусов, подразумевает «выщепление» ДНК-провируса из-под нормального клеточного контроля и постоянное функционирование онкогена. Предполагают, что онкоген, представляющий собой уникальные клеточные последовательности, ответственные, возможно, за какие-то этапы клеточного цикла, захватывается онковирусом и переносится в участок генома, содержащий повторяющиеся гены.

Таким образом, уникальные клеточные гены, находившиеся под строгим регуляторным контролем, освобождаются от последнего, поскольку в области повторяющихся генов не существует ограничивающей регуляции и они чаще всего находятся в активном состоянии.

Согласно функциональной модели, белок, кодируемый онкогеном ДНК-провируса, действует путем дерепрессии (по прямому или непрямому пути) генов, активность которых связана с трансформацией.

Вполне вероятно, что основная экспрессия функционального взаимодействия вирусного и клеточного геномов состоит в переводе клеток из стадии покоя в стадию размножения. Это характерно для ДНК-содержащих онковирусов.

«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко



Сопоставление данных, полученных при изучении разных групп онковирусов, позволило выявить следующий необходимый для опухолевой трансформации начальный комплекс «раковой» патологии, обусловливаемый ранними функциями вирусного генома: синтез вирусспецифических мРНК и вирусспецифических Т-антигенов, поверхностных S´- и трансплантационных антигенов; индукция синтеза клеточной ДНК и стимуляция митозов; перестройка энергетического внутриклеточного обмена (А. И. Агеенко, 1974, 1975; А. И. Агеенко и…

В настоящее время имеются факты, позволяющие постулировать положение, согласно которому онкогенез является не только следствием прямого действия онковируса на клетки-мишени, но и результатом специфической перестройки во взаимодействии различных клеточных систем организма, в итоге приводящей к возникновению дополнительного пролиферативного стимула в отношении определенного клеточного клона. Вероятно, реорганизация поверхности трансформированных клеток, детерминированная онковирусом, в некоторых случаях обусловливает…

Трансформирующие последовательности или 3Н-ДНК-транскрипты онкогенов пока получены у птиц и грызунов. Учитывая успехи, связанные с исследованиями вируса HL23V, вероятно, в ближайшем будущем будет синтезирован ДНК-транскрипт онкогена этого вируса и, таким образом, появится возможность для анализа геномов клеток приматов и человека (Donehower et al., 1977). Наличие вирусных трансформирующих генов, которые могут активироваться различными индукторами, является веским…

Находит объяснение и бластомогенная активность некоторых эндогенных вирусов, т. е. только тех, которые расположены поблизости от генов контроля митозов. Не исключено, что при этом могут включаться в состав вирионной РНК и трансдуцироваться онкорнавирусами именно клеточные гены контроля митозов, которые в этом случае могут изменять свою активность. Большинство же эндогенных вирусов, последовательности которых расположены в отдалении…

Предполагают, что продукт А-гена мелких ДНК-содержащих онковирусов Т-антиген, по-видимому, обладающий эндонуклеазной активностью, является инициирующим фактором, определяющим специфичность интегративной рекомбинации, которая в некоторых случаях приводит к опухолевой трансформации (В. С. Шапот, М. А. Шлянкевич, 1976). На генетической карте паповавирусов обнаружена точка этого типа интеграции вирусного генома с клеточным: она располагается в области поздних вирусных генов внутри…