30 августа 2012

Иммунологический контроль клеточной пролиферации

К анализу разнородности популяций Т- и В-лимфоцитов практически приступили несколько лет назад, однако, хотя имеющаяся информация в этой области явно недостаточна и противоречива, очевидно, что степень разнородности и функционального разнообразия значительно выше для Т-, чем для В-клеток.

Можно считать вполне доказанными следующие функции Т-лимфоцитов: иммунологическое распознавание и надзор, обеспечение Т — В-кооперации и регуляция иммунного ответа, ответственность за эффекторные процессы при гиперчувствительности замедленного типа и клеточном иммунитете.

В настоящее время имеются данные, позволяющие предполагать, что лимфоидная система наряду с перечисленными выше функциями, вероятно, непосредственно участвует в регуляции роста тканей.

Предположение, согласно которому эффекторный этап механизма стимуляции того или иного трансформированного клона не специфический, вполне вероятно, если вспомнить, что обычный цитотоксический иммунитет неспецифичен и не зависит, например, от гомологичности антигенов доноров нормальных эффекторных лимфоцитов и клеток-мишений (Becker et al., 1977).

Действительно, небольшие количества нормальных клеток селезенки от сингенных мышей стимулируют рост опухоли точно так же, как определенные количества специфически иммунных спленоцитов, инокулированные с клетками опухоли в сингенной системе (А. И. Агеенко, В. С. Ерхов, 1977). Иными словами, эффекторная фаза иммунологической реакции может быть неспецифична и, по-видимому, может осуществляться механизмом «запускания» макрофагов или лимфотоксина.

Необходимое участие Т-клеток в течении эффекторной фазы было обосновано в экспериментах Prehn (1973). Производилось это по простой схеме: когда В-клетки не обладали стимулирующим эффектом, к ним добавляли специфически стимулированные (или нестимулированные) Т-клетки или удаляли Т-клетки из смешанной культуры с помощью анти-Θ-сыворотки. В сингенной системе за стимуляцию роста клеток саркомы SA7(C8) ответственны Т-клетки (А. И. Агеенко, В. С. Ерхов, 1977).

Определенную роль в иммуностимуляции играют сывороточные факторы. Известно, что иммунные сыворотки в определенных концентрациях сами могут стимулировать бластоматозный процесс, а также «снимать» стимулирующий эффект лимфоцитов (Prehn, 1973).

Возможно, что существует механизм обратной связи между органом и лимфоидной тканью. Нельзя исключить при этом наличия специфических клонов лимфоидных клеток, которые, вырабатывая определенные вещества, могут стимулировать клеточное деление того или иного органа-мишени или, наоборот, угнетать пролиферативные процессы.

Например, Prehn (1973) показал, что удаление органа или его части (печень, надпочечники) при соответствующих контролях (симуляция операции) у мышей вызывает активацию клеток селезенки и эти клетки могут статистически достоверно стимулировать синтез ДНК в соответствующем органе интактных или иммунодепрессированных животных, т. е. эта способность спленоцитов адаптивно переносится. С другой стороны, у мышей линии СВА выявлена популяция Т-лимфоцитов (отличная от других Т-клеток-супрессоров), угнетающая синтез ДНК клеток лимфатических узлов.

В угнетении синтеза ДНК лимфоциты лимфатических узлов были более эффективны, чем Т-клетки селезенки. Показано, что действие супрессоров, возникающих в процессе роста сингенных опухолей, опосредуется гуморальными медиаторами, которые находятся в сыворотке мышей-опухоленосителей и могут тормозить пролиферацию не только лимфоидных, но и опухолевых клеток (Thomas et al., 1975; Fernbach et al., 1976).

Вероятно, обсуждаемый механизм относится к неиммунологическим механизмам и подобен цензурной системе, обусловливающей взаимодействие нормальных тканей и регуляцию их роста за счет таких факторов, как аллогенная ингибиция, межклеточные контакты, келоны, инактивация несингенных стволовых клеток.

Наряду с этими неспецифическими регуляторами, участие которых, по-видимому, также следует учитывать в процессе становления опухоли, иммуностимуляция, специфичная в отношении вирусассоциированных антигенов (или их групп) на клеточной поверхности, является, вероятно, механизмом, определяющим онкогенез.

В связи с этим принципиально важно уточнить роль антигенной перестройки в процессах противоопухолевой резистентности.

До сих пор неясно, обеспечиваются ли селективные преимущества для неопластически измененных клеток наличием на их плазматических мембранах антигенов, отражающих по существу механизм неопластической трансформации, или же они являются всего лишь вторичными, т. е. «побочными продуктами» онкогенеза.

«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко



Иммуностимуляция роста трансформированных онковирусом клеток специфичная, по-видимому, к определенным опухолевоассоциированным вирусиндуцированным антигенам, появляющимся на плазматических мембранах, очевидно, является пусковым механизмом онкогенеза. Естественно, вероятность онкогенеза значительно повышается, если он возникает на фоне дефектности противоопухолевой защиты, обусловливающейся различными механизмами среди которых существенная роль принадлежит извращению нормального функционирования иммунокомпетентной системы (иммунодепрессия, своеобразная дефектность лимфоцитов, приводящая к нарушению взаимосвязи…

Установлена корреляция между генотипом животного и его чувствительностью (или резистентностью) к трансформирующему и иммунодепрессивному действию онковируса. Иными словами, генетические факторы не только обусловливают восприимчивость к онкогенезу, но и определяют эффективность иммунного ответа на неопластические клетки, несущие на своей поверхности определенные трансплантационные антигены и антигены-«стимуляторы» (А. И. Агеенко, В. С. Ерхов, 1975; В. С. Ерхов, А….

Большой клинический материал статистически достоверно свидетельствует об учащении возникновения различных злокачественных новообразований у людей в условиях иммунологической дефектности, как врожденной (гипо- и агаммаглобулинемия, аплазия вилочковой железы у больных с синдромом Вискотта — Олдрича и др.), так и искусственно вызванной (например, введением больших доз иммунодепрессантов). У таких больных выявлена неполноценность гуморального и клеточного иммунитета, обусловливаемая дефектом…

Таким образом, существенная роль иммунологического надзора и иммунодепрессии в онкогенезе, по-видимому, в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений. Естественно, необходимо весьма осторожно относиться к различным видам иммунодепрессивной терапии и препараты должны назначаться лишь по очень строгим показаниям. Вместе с тем следует отметить, что существуют факты, противоречащие концепции иммунного надзора. Прежде всего при неонатальной…

Антигенные отличия опухолевых тканей от нормальных, кроме синтеза вирусиндуцированных антигенов, обусловливаются также, с одной стороны, эпигеномными изменениями, т. е. дерепрессией (появление новых антигенов), и репрессией («упрощение» антигенной структуры) определенных клеточных генов, а с другой — нарушением механизмов транскрипции и посттранскрипционных модификаций. Эти белки, вероятно, возникающие вследствие неопластической трансформации, могут появляться на различных стадиях опухолевой прогрессии…