23 августа 2012

Вирусные и клеточные факторы, обусловливающие опухолевую трансформацию

Учитывая сложный комплекс новых биологических свойств, присущих злокачественной клетке, а также тот факт, что столь незначительный генетический материал, привносимый мелкими ДНК-содержащими онковирусами, по-видимому, вряд ли может кодировать все признаки трансформации, вирусный геном, вероятно, является направленным эпигеномным регулятором, изменяющим функционирование генетического аппарата клетки.

По-видимому, присутствие вирусного генома достаточно для внегеномных фенотипических изменений, которые могут передаваться и в дочерние клетки вместе с автономно реплицирующимися вирусными компонентами или полными вирионами.

Следовательно, иногда вирус может осуществлять более или менее длительную внегеномную регуляцию, перестраивающую работу клеточного генома без интеграции с ним (абортивная трансформация). Если же происходит встраивание вирусной ДНК (или ее части) в хромосому клетки, то подобная внегеномная вирусная регуляция может наследственно фиксироваться (стабильная трансформация).

Реализовать свой эпигеномный регуляторный потенциал вирус может непосредственно или воздействуя на определенные клеточные системы, обусловливающие регуляцию обмена, синтез ДНК или на мембранный аппарат клетки.

Установлено, что присутствие вирусного генома является обязательным, но недостаточным условием для злокачественного перерождения.

Можно предполагать, что начальные этапы трансформации нормальной клетки в опухолевую связаны с нарушением генетической информации и в первую очередь в локусах, контролирующих формирование структур плазматических мембран.

Эти изменения приводят к тому, что трансформированные клетки могут приобретать способность к неограниченному росту, выходя из-под контроля регулирующих систем организма, так как в процессе эволюции, по-видимому, создается строгое соответствие между белковым составом клеток и гомеостатическими факторами. Если оно нарушается, то контроль размножения и распространения клеток становится дефектным.

Это предположение находит подтверждение в экспериментальных работах, в которых показано, что гормоны, стимулирующие митоз в нормальных клетках или же оказывающие антимитотическое действие, не изменяли в тех же самых дозах митотическую активность опухолевых клеток.

Оказалось, что клетки, трансформированные онковирусами, выделяют в среду фактор (или факторы), который в 2 — 7 раз повышает образование трансформированных фокусов (Kryceve, Barlati, 1976). Эти факторы также увеличивают количество фокусов, неспособных ревертировать к нормальному фенотипу при ограничивающих температурах (41°С) в культурах, инфицированных ts-мутантами.

Повышающий число фокусов фактор (факторы) действует после инфекции, он недиализуем и термолабилен и, вероятно, является белком с молекулярной массой между 105 — 2Х105.

Итак, вероятно, для фенотипического выражения трансформации, с одной стороны, требуется активность определенных вирусных генов — онкогенов, а с другой — непосредственное участие генетического аппарата клетки.

Постепенная перестройка функционирования клеточных генов под действием вируса (или его продуктов) приводит к изменению внутриклеточного метаболизма, вследствие чего трансформированные клетки, утратившие восприимчивость к межклеточной и гормональной регуляции, получают существенные преимущества для нерегулируемого размножения и миграции по сравнению с нормальными клетками.


«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко



Другим геном, функция которого, вероятно, необходима для появления и сохранения характерных для трансформированных клеток свойств плазматической поверхностной мембраны, является ген ts-3. Продукт этого гена, еще окончательно не идентифицированный, в результате изменений, которые он вызывает на клеточной мембране, по-видимому, нарушает контактное ингибирование синтеза клеточной ДНК и изменяет типоингибицию и агглютинацию лектинами. Функция третьего вирусного гена, идентифицированная…

С помощью ts-мутантов онкорнавирусов птиц установлено, что репликация и трансформация являются у этой группы саркомно-лейкозного комплекса вирусов независимыми функциями вирусного генома и контролируются разными генами. Ген, несущий информацию для синтеза ревертазы, необходим для проявления обеих функций (Verma et al., 1976). Установлено, что все ts-мутанты RSV с различной эффективностью индуцировали саркомы. Описан мутант, который вызывает саркомы,…

У 68 ts-мутантов SV40 была исследована способность реплицировать ДНК, и на основании комплементационного теста они были разделены на пять групп (Martin et al., 1975). Ts-мутанты группы комплементации А в ранней области транскрипции не способны к инициации синтеза ДНК при 40 °С. Все остальные этапы синтеза ДНК у ts-мутантов группы А эффективно протекали при непермиссивной температуре….

Очевидно, не все изменения, указанные в таблице ниже, являются следствием непосредственной экспрессии генов мелких ДНК-содержащих онковирусов, имеющих в геноме максимум четыре гена, два из которых, по-видимому, ответственны только за синтез вирусных белков. Изменения метаболизма, индуцированные генными функциями онковирусов Онковирус Хозяин Функция и изменение метаболизма ранние и поздние вирусспецифические мРНК Т-антигены TSTA-антигены индукция синтеза клеточной ДНК…

Основным и, возможно, единственным геном, ответственным за стабильную трансформацию клетки, вероятно, является ген ts-A паповавирусов, с которого транскрибируется ранняя 19S мРНК. Хотя к настоящему времени единственным идентифицированным продуктом трансляции этой мРНК является Т-антиген, с геном ts-A связывают такие функции вирусного генома, как индукция синтеза Т-антигена, инициация синтеза вирусной ДНК, активация ферментов клетки, необходимых для ее…