Механизмы вирусного онкогенеза

• Биологическая, физико-химическая и биохимическая характеристика онкорнавирусов
• Геном онкорнавирусов и онкогенез
• ДНК-содержащие онкогенные вирусы
• Заключение
• Литература
• Макромолекулярные механизмы биологического взаимодействия онковирусов с клеткой
• Молекулярные механизмы перестройки функционирования клеточного генома при трансформации
• Неопластическая трансформация, детерминированная онкогенами опухолеродных вирусов
• Онкогенез и иммунологический гомеостазис
• Эндогенные онкорнавирусы и природный онкогенез

После открытия Temin, Mizutani и Baltimore обратных транскриптаз в составе вирионов онкорнавирусов последние годы ознаменовались особенно бурным и стремительным развитием онковирусологии и иммунологии опухолей. Исключительный прогресс был достигнут в изучении механизмов репродукции ДНК- и РНК-содержащих онковирусов, экспрессии их геномов и взаимодействия с клетками-мишенями, в некоторых случаях приводящего к неопластической трансформации. Поразительные успехи в исследовании молекулярной биологии онковирусов значительно расширили и углубили знания о структурной организации и функционировании их геномов.

С помощью различных бактериальных рестриктаз удалось составить полные генетические карты мелких ДНК-содержащих онковирусов (полиомы и SV40).

Особого внимания заслуживают следующие факты:

1. определение уникальной точки (как для инициации (Ri), так и терминации (Rt) репликации вирусной ДНК,
2. выявление «ранних» и «поздних» участков транскрипции, каждый из которых в среднем занимает около половины генома и с которых синтезируются стабильные виды вирусспецифических мРНК,
3. транскрипция с разных нитей ДНК и наличие симметрической транскрипции на поздних стадиях;
4. проксимальность точки инициации 3´-концов матрицы для ранней и поздней цитоплазматической вирусспецифической мРНК,
5. образование крупных молекул ядерных мРНК, содержащих сегменты полиадениловой кислоты (поли-А),
6. обнаружение уникальной точки интегративной рекомбинации при трансформации,
7. подразделение температурочувствительных (ts), мутантов SV40 на А-, В-, С-, ВС-и D-исомплементационные классы,
8. выявление значительных фрагментов, в «которых не удалось идентифицировать мутаций,
9. определение локализации генетических детерминант вирусных антигенов.

У SV40 идентифицировано 4 гена: А, В, С и D. Мутанты классов В, С и ВС относятся к позднему классу и связаны с основным белком вириона. Т-Антиген, вероятно, является продуктом гена А. Ген D кодирует минорный структурный вирусный белок. Помимо указанных точечных мутаций, для определения локализации вирусных генов и их функций в последнее время широко используют и делеционных мутантов.

В целом результаты всех этих исследований дали возможность выяснить функции вирусного генома, необходимые для трансформации клеток, а также выделить фрагмент (онкоген), ответственный за этот процесс. У вирусов группы Рароva онкоген расположен в фрагменте В (0,375 — 0,735 ед. карты), а у аденовирусов 2-го, 5-го и 12-го типов последовательности, осуществляющие трансформацию in vitro, локализованы в левом конце молекулы в G-фрагменте (0,01 — 0,075 ед. карты), что соответствует всего лишь 6 — 7,3% вирусного генома; их молекулярная масса составляет 0,75 — 1 X 10⁶.

Интенсивное исследование генетики РНК-содержащих онковирусов привело к доказательству наличия у них полиплоидного генома, а сравнительный анализ дефектных по трансформации или репликации вирусов сарком и лейкозов позволил выявить, а затем и выделить дополнительную генетическую информацию (sarc-специфические последовательности: онкоген — ген sarc) у вирусов сарком, обусловливающую трансформацию фибробластов in vitro.

Существенные успехи достигнуты в изучении механизмов транскрипции и трансляции РНК онкорнавирусов и совершенно по-новому переосмыслены представления о белках онкорнавирусов, поскольку выяснилось, что с их помощью могут решаться вопросы о происхождении вирусов, их генетическом родстве и эволюции.

Открытие эндогенных вирусов ознаменовало новый этап в развитии вирусогенетической теории возникновения рака, сформулированной Л. А. Зильбером (1968), и потребовало по-новому пересмотреть не только всю проблему онкогенеза в целом, но и само происхождение онкорнавирусов. Появившиеся в последние годы более общие концепции и гипотезы (например, гипотеза вирогена Huebner и Todaro или протовируса Temin) уже включают в себя все положения и постулаты вирусогенетической теории как неотъемлемую часть.

Более того, фундаментальный принцип интегративного взаимодействия вирусного генома с клеточным, лежащий в основе вирусогенетической теории, оказался, как это выяснилось в последние годы, исключительно широко распространенным в природе. Вероятно, этот наследственно закрепляемый обмен генетической информации играет существенную роль в эволюции как прокариотов, так и эукариотов.

«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко