Механизмы вирусного онкогенеза

После открытия Temin, Mizutani и Baltimore обратных транскриптаз в составе вирионов онкорнавирусов последние годы ознаменовались особенно бурным и стремительным развитием онковирусологии и иммунологии опухолей. Исключительный прогресс был достигнут в изучении механизмов репродукции ДНК- и РНК-содержащих онковирусов, экспрессии их геномов и взаимодействия с клетками-мишенями, в некоторых случаях приводящего к неопластической трансформации. Поразительные успехи в исследовании молекулярной биологии онковирусов значительно расширили и углубили знания о структурной организации и функционировании их геномов.

С помощью различных бактериальных рестриктаз удалось составить полные генетические карты мелких ДНК-содержащих онковирусов (полиомы и SV40).

Особого внимания заслуживают следующие факты:

  1. определение уникальной точки (как для инициации (Ri), так и терминации (Rt) репликации вирусной ДНК,
  2. выявление «ранних» и «поздних» участков транскрипции, каждый из которых в среднем занимает около половины генома и с которых синтезируются стабильные виды вирусспецифических мРНК,
  3. транскрипция с разных нитей ДНК и наличие симметрической транскрипции на поздних стадиях;
  4. проксимальность точки инициации 3´-концов матрицы для ранней и поздней цитоплазматической вирусспецифической мРНК,
  5. образование крупных молекул ядерных мРНК, содержащих сегменты полиадениловой кислоты (поли-А),
  6. обнаружение уникальной точки интегративной рекомбинации при трансформации,
  7. подразделение температурочувствительных (ts), мутантов SV40 на А-, В-, С-, ВС-и D-исомплементационные классы,
  8. выявление значительных фрагментов, в «которых не удалось идентифицировать мутаций,
  9. определение локализации генетических детерминант вирусных антигенов.

У SV40 идентифицировано 4 гена: А, В, С и D. Мутанты классов В, С и ВС относятся к позднему классу и связаны с основным белком вириона. Т-Антиген, вероятно, является продуктом гена А. Ген D кодирует минорный структурный вирусный белок. Помимо указанных точечных мутаций, для определения локализации вирусных генов и их функций в последнее время широко используют и делеционных мутантов.

В целом результаты всех этих исследований дали возможность выяснить функции вирусного генома, необходимые для трансформации клеток, а также выделить фрагмент (онкоген), ответственный за этот процесс. У вирусов группы Рароva онкоген расположен в фрагменте В (0,375 — 0,735 ед. карты), а у аденовирусов 2-го, 5-го и 12-го типов последовательности, осуществляющие трансформацию in vitro, локализованы в левом конце молекулы в G-фрагменте (0,01 — 0,075 ед. карты), что соответствует всего лишь 6 — 7,3% вирусного генома; их молекулярная масса составляет 0,75 — 1 X 106.

Интенсивное исследование генетики РНК-содержащих онковирусов привело к доказательству наличия у них полиплоидного генома, а сравнительный анализ дефектных по трансформации или репликации вирусов сарком и лейкозов позволил выявить, а затем и выделить дополнительную генетическую информацию (sarc-специфические последовательности: онкоген — ген sarc) у вирусов сарком, обусловливающую трансформацию фибробластов in vitro.

Существенные успехи достигнуты в изучении механизмов транскрипции и трансляции РНК онкорнавирусов и совершенно по-новому переосмыслены представления о белках онкорнавирусов, поскольку выяснилось, что с их помощью могут решаться вопросы о происхождении вирусов, их генетическом родстве и эволюции.

Открытие эндогенных вирусов ознаменовало новый этап в развитии вирусогенетической теории возникновения рака, сформулированной Л. А. Зильбером (1968), и потребовало по-новому пересмотреть не только всю проблему онкогенеза в целом, но и само происхождение онкорнавирусов. Появившиеся в последние годы более общие концепции и гипотезы (например, гипотеза вирогена Huebner и Todaro или протовируса Temin) уже включают в себя все положения и постулаты вирусогенетической теории как неотъемлемую часть.

Более того, фундаментальный принцип интегративного взаимодействия вирусного генома с клеточным, лежащий в основе вирусогенетической теории, оказался, как это выяснилось в последние годы, исключительно широко распространенным в природе. Вероятно, этот наследственно закрепляемый обмен генетической информации играет существенную роль в эволюции как прокариотов, так и эукариотов.


«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко

Quntaka R. V., Bishop J. M., Varmus H. E. Covalently closed circular DNA of avian sarcoma virus: purification from nuclei of infected quail tumor cells and measurement by electron microscopy and gel electrophoresis. — «J. molec. Biol.», 1976, v. 106, p. 337 — 357. Qureshi A. A., Bourgauz P. Distinct nonstructural polypeptides in polyoma and…

Salden M. H. L., Bloemendal H. Transplantation of avian myeloblastosis virus RNA in a reticulocyte cell — free system. — «Biochem. biophys. Res. Commun.», 1976, v. 68, p. 249 — 255. Sambrook J. Mechanism of genetic exchange between SV 40 and adenoviruse. — «Hoppe — Seylers Z. physiol. Chem.», 1977, Bd 358, S. 420. Sambrook…

Takemoto К. К. Human papovaviruses: curent knowledge on their biologic and oncogenic properties. — «Bibl. haemat.» (Basel), 1976, v. 43, p. 565 — 568. Tanaka H. Precursor — product relationship between nonglycosylated polypeptides of A and В particles of mouse mammary tumor virus. — «Virology», 1977, v. 76, p. 835 — 850. Taylor J. M….

Van Zaane D., Dekker-Michielsen M. J. A., Bloemers H. P. J. Virus — specific precursor polypeptides in cells infected with rauscher leukemia virus : synthesis, identification and processing. — «Virology», 1976, v. 75, p. 113 — 129. Van Zaane D., Hesselink W. G., Bloemers H. P. J. Identification of Rauscher murine leukemia virus — specific…

McCater J. A. Genetic studies of the ploidy of moloney murine leukemia virus, — «J. Virol.», 1977, v. 22, p. 9 — 15. Mackey J. К., Rigden P. M., Green M. Do highly oncogenic group A human adenoviruses cause human cancer? — «Proc nat Acad Sci. USA», 1976, v. 73, p. 4657 — 4661. Mahy…

Naso R. E., Brown R. L. Synthesis and cleavage of Rauscher leukemia virus precursor proteins in synchronized cells. — «Virology», 1977, v. 82, p. 247 — 251. Nass M. K. Studies on the synthesis and structure of mitochondrial DNA in cells infected by Rous sarcoma viruses and on the occurrence of intramitochondrial virus — like…

Padgett B. L., Walker D. L., Chou S. M. JC papovavirus in progressive multifocal leukoencephalopathy. — «J. infect. Dis.», 1976, v. 133, p. 686 — 690. Padgett B. L., Hunt J. M., Walker D. L. Specificity of the tumor — specific transplantation antigen induced by JC virus, a human polyomavirus. — «Intervirology», 1977, v. 8,…

Hakomori S., Wyke J. A., Vogt P. K. Glycolipids of chick embryo fibroblasts infected with temperature — sensitive mutants of avian sarcoma viruses. — «Virology», 1977, v. 76, p. 485 — 493. Hanafusa H., Halpern С. С., Kawai S. Recovery of avian sarcoma virus from tumots induced by transformation-defective mutants. — «J. Exp. Med.», 1977,…

Ihle J. N., Denny T. P., Bolognesi D. P. Purification and serological characterization of the major envelope glycoprotein from AKR murine leukemia virus and its reactivity with autogenous immune sera from mice. — «J. Virol.», 1976, v. 17, p. 727 — 736. Ihle J. N., Lazar B. Natural immunity in mice to the envelope glycoprotein…

Lai Ching-Juh, Nathans D. The ВС gene of simian virus 40. — «Virology», 1976, v. 75, p. 335 — 345. Laprevotte I., Chuat J., Pilon C. Induction de ceirus endogenes murins de type С Essai de discrimination par le pi du polypeptide p30 et l´aspect de la transformation cellulaire. — «C. R. Acad. sci. Ser….

Gatehouse D. M., Duesberg P. H. RNA and proteins of the Kirsten sarcomaxenotropic leukemia virus complex propagated in rat and duck cells. — «Virology», 1976, v. 70, p. 97 — 104. Gallis B. M., Eisenman R. N., Dtggelmann H. Synthesis of the precursor to avian RNA tumor virus internal structural proteins early after infection. —…

Daniell E. Genome structure of incomplete particles of adenovirus. — «J. Virol.», 1976, v. 19, p. 685 — 708. Darlix J. L., Bromley P. A., Spahr P. New procedure for the direct analysis of in vitro reverse transcription of Rous sarcoma virus RNA. — «J. Virol.», 1977, v. 22, p. 118 — 129. Darlix J….