9 октября 2012

Связь языков основных видов биологической и фармакологической активностей на основе принципа эпиморфизма

Очевидно, что исходная совокупность свойств, которые должны эпиморфно проектироваться среди все усложняющихся объектов, определяется заранее экспериментатором в зависимости от поставленной задачи. По этой совокупности далее и формируются графы моделей.

По принципу отбора этих свойств формируемые графы могут быть разделены на три группы. Первая группа основана на эпиморфной проекции общебиологических свойств (рост, деление, дыхание, движение и т. п.); во второй группе проектируются свойства, представляющие интерес для определения конкретного вида биологической или фармакологической активности (например, способность секретировать под действием ХС; способность определенным образом менять обмен веществ и т. п.); в третьей группе проектируются патологические изменения (например, способность к опухолевому росту и т. п.).

Примером исходных моделей первой группы могут быть одноклеточные организмы, относящиеся к типу простейших (например, тетрахимена), второй группы — бактериальные клетки, тестируемые на продуцирование метаболитов, третьей группы — опухолевые клетки культуры тканей.

Как от результатов, полученных для исходных моделей, перейти к организму? Вероятно, сам по себе принцип эпиморфизма еще не несет информации о том, как осуществлять проекцию свойств клетки или видов биологической активности с низшего уровня на высший. Для этого требуется знание правил этого проектирования — алгоритмов перевода с языка ОВБА на язык фармакологической активности.

Можно предложить несколько правил такого перевода для биологической активности:

  1. Тестируемые виды биологической активности (из числа ОВБА), определяемые на модели, эпиморфно проектируются на организм, если тестируемые свойства модели и организма связаны друг с другом, хотя бы одним из следующих эвристических подходов:
    • корректной теорией;
    • надежными эмпирическими наблюдениями;
    • научной гипотезой.

    Рассмотрим эти три случая более детально:

    • Теория. Традиционная ситуация заключается в том, что в ряде случаев связь между действием ХС на изолированную клетку и организм хорошо известна и описана в литературе. Например, способность некоторых противолучевых средств защищать клетку и организм от гибели основана на их способности ингибировать процессы образования радикалов, возникающих под действием ионизирующего излучения. Известно также, что первичные механизмы действия ионизирующего излучения идентичны в живой клетке независимо от того, изолирована она или находится в составе организма. Поэтому данные, свидетельствующие о том, что ХС действуют на изолированные клетки по названному механизму, могут (без учета метаболизма ХС) эпиморфно проектироваться на целостный многоклеточный организм. В тех случаях, когда эпиморфная проекция биологической активности определяется наличием соответствующей теории, модели естествен но подбирать на основе литературных данных, общепринятых концепций и т. п. В ряде случаев такая теория может формироваться специально для целей эпиморфного проектирования ОВБА.
    • Эмпирические наблюдения (с элементами теории). Примером такого рода эпиморфных проекций может быть мутагенная активность ХС. Как правило, для массовой проверки ХС она определяется на клеточном уровне (бактерии, дрожжи). Известно в принципе, что единство природы генетического материала во всей живой материи позволяет проектировать данные о мутагенной активности с клетки на организм (теория). Однако на практике далеко не всегда такое правило соблюдается — в ряде случаев это объясняется различным устройством генома, в других случаях — метаболизмом, в третьих — объяснений феномена не найдено. Поэтому во многих обзорах (см., например: Дубинин, 1977) для различных классов веществ указывается количественное соотношение между клеточным и организменным уровнями определения мутагенности. Эта величина, как правило, и определяет возможность эпиморфной проекции данных. Фактически при коэффициентах корреляции, близких к единице, мутагенность как один из компонентов ОВБА полностью идентична такому же компоненту фармакологической активности. Перевод такого рода, при котором идентичные слова языков ОВБА, фармакологической и «биоценозной» активностей совпадают по смыслу, наиболее характерен для ХС, влияющих на генетический аппарат: структуру самого генома (мутагены), процессы синтеза ДНК и РНК, процессы дифференцировки, связанные с активностью генома и т. п. Эпиморфными моделями в этом случае могут быть бактерии, клетки простейших, клетки суспензионных культур и т. п.
    • Гипотезы. Особо следует выделить варианты перевода, при котором связь между реакцией тест-объекта с ХС и его действием на организм осуществляется на основе научной гипотезы. Возможны случаи использования гипотезы на одном из этапов многоступенчатого перевода. Например, некий вид биологической активности на языке ОВБА (с определенными ограничениями и условиями, представляющими, по сути, научную гипотезу) переводится на ОВБА же, далее по прямому логическому назначению — на фармакологическую активность (проницаемость — ростостимулирующая активность — заживление ран).
  2. Тестируемые виды биологической активности (из числа ОВБА), определяемые на модели, эпиморфно проектируются на организм, если модель и организм имеют одинаковый рецептор на данное ХС. При этом их реакции на ХС могут быть или идентичны, или различны. Первый случай очевиден. Ранее уже приводился пример ХС, избирательно связывающегося с активным центром ацетилхолинэстеразы, и сообщалось, что подобная мишень встречается у лимфоцитов, в клетках многих животных на ранних этапах эмбриогенеза, у клеток ряда опухолей и простейших и т. п. Тогда естественно ожидать, что данное ХС будет действовать на всю совокупность перечисленных объектов, вызывая у них соответственные реакции, характер которых был установлен в экспериментах с ацетил-холином. Для второго случая рассмотрим пример, когда известен эндогенный регулятор, инициатор (А) некой функции организма, и в руках исследователя имеется тест-объект молекулярного или клеточно-тканевого уровня, содержащий соответствующий рецептор А, причем установлена реакция тест-объекта на А. В этом случае можно искать синтетические функциональные аналоги или конкурентные и неконкурентные ингибиторы А. Такой вариант может реализоваться для сравнительно большого списка эндогенных регуляторов (медиаторов центральной и периферической нервной системы, гормонов). В ближайшем будущем этот круг, вероятно, будет расширен за счет кейлонов, агрегационных факторов, контактинов, индукторов морфогенетических процессов. Для этого случая с точки зрения перевода с языка ОВБВ на фармакологический можно выделить три варианта. ХС препятствует реализации действия соответствующего эндогенного агента на его природных мишенях, не проявляя никаких иных влияний на другие тест-объекты, не имеющие подобного эндогенного регулятора. Тогда можно говорить, что совокупность ОВБА на уровне организма реализуется в таких проявлениях, которые соответствуют отсутствию или уменьшению эндогенного фактора, что обычно достаточно хорошо известно из медицинской литературы. ХС является близким функциональным аналогом А по поведению на основных тест-объектах (мишенях) и не проявляет активностей, отличных от А, на всех других тест-объектах испытательной системы. В этом случае перевод очевиден. (Впрочем, при испытаниях in vitro могут выявиться и интересные отличия, связанные с особенностями метаболизма и т. д.) ХС является близким функциональным аналогом или ингибитором активности А, но имеет значительные отличия в действии на системе тест-объектов (не мишеней). Точный исчерпывающий перевод с языка ОВБА на язык фармакологической активности затруднен; приблизительный осуществляется так же, как в 1-м и 2-м вариантах, но с большей неопределенностью. Технологические и экономические соображения определяют более рациональный выбор тест-объектов, относящихся к механизменным моделям. Среди них возможны: более или менее очищенные рецепторы (в растворах или фиксированные на носителях, в том числе на искусственных мембранах, эритроцитах и т. д.), природные клеточно-тканевые тест-объекты, содержащие такие рецепторы (того же вида животных или иного), искусственные или природные штаммы простейших, бактерий, культуральных клеток, несущие рецепторы или их гомологи.
  3. Тестируемые виды биологической активности (из числа ОВБА), определенные на модели, эпиморфно проектируются на организм, если модель сама является элементом системы организма, ответственным за фармакологическую активность ХС. Если в этом случае известна также та реакция (первичная), которая приводит к конечному интегральному эффекту, то подразделение вариантов такое же, как и в предыдущем случае, с теми же замечаниями относительно перевода на язык фармакологической активности. Круг возможных тест-объектов ограничен близкими природными аналогами — тканевыми и клеточными системами, с некоторой допустимой вариацией видовой принадлежности.
  4. Тестируемые виды биологической активности (из числа ОВБА), определяемые на модели, эпиморфно проектируются на организм, если модель состоит из цепочечного набора тест-объектов и эпиморфна цепочечному нормальному или патологическому процессу. Способ перевода данных, получаемых в цепочечной модели (т. е. на языке ОВБА) на язык фармакологической активности подобен таковому в случае п. 3. Однако знание причинной связи этапов патологического процесса позволяет более определенно прогнозировать детали фармакологической активности и давать некоторые указания о способах употребления ХС.
  5. Тестируемые виды биологической активности (из числа ОВБА), определяемые на модели, эпиморфно проектируются на организм, если модель состоит из сетевого набора тест-объектов и эпиморфна сетевому нормальному или патологическому процессу. Перевод с ОВБА на виды фармакологической активности имеет вид матрицы, в которой представлены возможное действие ХС на уровне организма и дополнительные условия и ограничения, определяемые на основе нашего знания о влиянии различных систем организма на тестируемый процесс. При переводе с ОВБА на виды фармакологической активности посредством сетевой модели получается максимум сведений, необходимых для индивидуализации лечения. Последняя возможность тесно сопряжена с адекватностью этой задачи диагностических средств, используемых в медицине.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Общие соображения Основным языком всей системы является язык ОВБА. Это язык представительных наборов моделей клетки, организма человека и биосферы. При построении модели человека использовано гистогенетическое его представление. В надстройку системы классификации введены дополнительные тест-объекты, более детально представляющие разновидности ткани организма. Эти тест-объекты являются элементами представительной модели организма, поэтому ответы, которые они дают, непременно выражаются на…

Несмотря на общность клеточного строения и основных биохимических процессов в мире живого, реальные цитологические, биохимические и молекулярные развития между представителями различных типов, классов, отрядов, семейств, родов и видов столь значительны, что избирательность действия химических соединений, как правило, очень велика. Существует множество примеров такого избирательного действия: так, молекулы фосфорорганических инсектицидов в организме насекомого превращаются в другое,…

Каковы же принципы создания и совершенствования переводов с языка ОВБА на названные языки? Напомним, что при выборе системы тест-объектов, характеристик и дополнительных методов предсказания биологической активности были использованы принцип представительности набора тест-объектов и характеристик и принцип эпиморфизма. Первый из этих принципов является общеметодологическим и не дает непосредственных возможностей создать тот или иной алгоритм перевода. Он…

Эвристический анализ является мощным способом разработки алгоритма и в отношении «старых» видов биологической активности, и в отношении новых, для которых еще не найдены хорошие вещества, но особенно он ценен, конечно, в отношении именно новых видов активности. Пока нет, например, веществ, обладающих хорошей противовирусной активностью. Можно ожидать ее от веществ, обладающих выраженной тропностью к двухтяжевым РНК,…

Принцип эпиморфизма определяет выбор многих тест-объектов и их характеристик. Этот принцип позволяет во многих случаях прямо найти переводы с языка ОВБА на языки интегральных видов активности. Однако нахождение эпиморфных моделей организма ограничено часто нашими знаниями. Для большинства патологий клеточно-тканевые (да часто и вообще любые) модели пока неизвестны. Кроме того, очевидно, что иметь эпиморфные модели для…