Алгоритмы классификации химических соединений на основе использования «алфавитного принципа» путем обратного скрининга
Этот вариант построения алгоритмов является основным, «массовым» для АСК, если требуется определять достаточно изученные виды биологической или фармакологической активности, для которых существует хотя бы несколько хорошо изученных веществ. Суть метода состоит в том, что ряд веществ, в числе которых есть и вещества с искомой активностью, пропускают через серию неспецифических методов по отношению к этому виду активности. Затем, выбрав некоторый унифицированный для всех видов способ сопоставления экспериментальных данных, находят (если это удается) такую комбинацию методов, которая позволяет выделить все вещества с этим видом активности, и только их. В общем случае комбинация характеристик разных методов имеет вид ƩiПj; в более частном случае — Пj (пересечение множеств характеристик, используемых в алгоритме).
Практически годятся, конечно, не только алгоритмы, которые выделяют «все и только эти вещества», но и менее строгие, которые существенно обогащают массив веществами с данной активностью. Большую ценность из этих алгоритмов имеют, конечно, те правила, которые выделяют все вещества с данной активностью, но не только эти вещества.
Учитывая важность этого способа построения алгоритмов для обоснования работы АСК ХС, были проведены испытания 80 соединений на большом наборе разнообразных методов. Эти методы являются лабораторными аналогами методов, используемых в АСК ХС. Вся совокупность использованных в этом испытательном эксперименте методов образует неполную выборку из системы; выборка, однако, охватывает все основные ярусы и типы используемых в ней методов и тест-объектов.
Поэтому можно было надеяться, что совокупность методов позволит выявить, хотя бы частично, способность системы определять биологические и фармакологические активности, хотя ясно, что распознающая сила системы в целом может быть существенно выше.
Среди совокупности определяемых параметров был использован один физико-химический параметр испытываемого вещества: распределение между водой и органической средой. Были также использованы физико-химические параметры, оценивающие взаимодействие ХС с альбумином по влиянию ХС на сигнал ЭПР спин-меченого альбумина, с бислойными липидными мембранами и с SH-группами.
Изучалось влияние ХС на активность пяти ферментов: моноаминоксидазу (МАО), фосфодиэстеразу цАМФ (ФДЭ), суммарную АТФазу печени, АТФазу саркоплазматического ретикулума (с-АТФазу), ацетилхолинэстеразу (АХЭ). Эти измерения позволили получить 18 параметров.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…
2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…
Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…
Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…
Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…
