12 декабря 2013

Алгоритмы определения активности химических соединений, влияющих на дыхание и энергетику клеток

Общеизвестно, что митохондрии являются «силовыми станциями» живой клетки: именно они отвечают за выработку основной массы молекул АТФ во всех клетках человеческого организма (за исключением эритроцитов), и, следовательно, митохондрии отвечают за все энергоемкие процессы в клетке и организме: транспорт ионов и питательных веществ, биосинтез, механохимические явления, поддержание гомеостаза и т. п. Именно поэтому воздействие ХС на митохондрии отражается практически на всех процессах жизнедеятельности и, наоборот, большинство процессов, протекающих в живой клетке, отражаются на деятельности митохондрий. Вещества, нарушающие нормальную деятельность митохондрий, как правило, оказываются токсическими.


Зависимость фармакологической активности ХС in vivo [Y] от ингибиторной биологической
активности ХС in vitro (Ci, 50) (по Ротенбергу, 1973, 1974, 1978)

Графическая зависимость отвечает выражению 39. Пунктиром показаны доверительные границы регрессии для р-0,01. При расчете определялись коэффициенты регрессионных полиномов (а, в), ошибка коэффициента (Sb), коэффициенты корреляции (r), их ошибки (Sr) и средняя погрешность расчета (ω).

I-K = Dmax (моль/кг); а = 3,26; в = 0,450; Sb = 0,135; r = 0,937; Sr = 0,104; ω = 1,81±0,32; 1 — аминазин, 2 — кордиамин, 3 — салицилат натрия, 4 — амитал, 5 — папаверин, 6 — акрихин, 7 — имипрамин, 8 — промазин, 9 — дикумарин, 10 — новокаинамид; 11 — тестостеронпропионат, 12 — диэтилстильбэстрол, 13 — гидрокортизон, 14 — дауномицин, 15 — аспирин; II — Y = LCso (моль/л); а = 3,05; b = 0,663; Sb = 0,157; r = 0,925; S1 = 0,077; ω = 2,91±0,48; 1 — метанол, 2 — этанол, 3 — ацетон, 4 — бутанол, 5 — сульфиды, 6 — анилин, 7 — фенол, 8 — монохлорацетат, 9 — хлорфенол, 10 — дихлорфенол; 11 — динитрофенол, 12 — азиды, 13 — пентахлорфенол, 14 — аминазин, 15 — бутофен, 16 — цианиды, 17 — формальдегид, 18 — диметилаланин, 19 — сульфиды, 20 — кадмий, 21 — муравьиная кислота, 22 — фосфин, 23 — циклопентадиенилтрикарбонил марганца, 24 — бензол; III — Y-ПДК в воде (моль/л); а = 4,545; в = 0,518; Sb = 0,182; r = 0.902; Sr = 0,130; ω = 2,42±0,34; 1 — метанол, 2 — анилин, 3 — арсениты, 4 — динитрофенол, 5 — ртуть, 6 — цианиды, 7 — ДДТ, 8 — формальдегид, 9 — кадмий, 10 — бензол, 11 — свинец.


Митохондрии являются мишенью для большинства дыхательных ядов. Хрестоматийным примером является синильная кислота, CN-ион которой взаимодействует с окисленными молекулами цитохромооксидазы так, что даже при наличии в клетках и тканях избытка кислорода в организме развивается тканевая гипоксия (Оксенгендлер, 1982). Мишенью для митохондриально-токсичных веществ могут быть ферменты метаболизма окисляемых митохондриями веществ, ферменты дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, ДНК и РНК митохондрий, сами мембраны митохондрий и т. д. Такое большое количество мишеней приводит к тому, что круг ксенобиотиков, действующих на митохондрии, очень широк и выявление таких ХС становится важной задачей при определении опасности ХС, побочного действия лекарств и т. д.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…

2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…