8 августа 2013

Алгоритмы определения канцерогенной активности на основе общебиологических концепций

В выявлении канцерогенной активности ХС большое значение имеют те методы, которые непосредственно устанавливают мутагенную активность. Хорошая корреляция между этими двумя видами биологической активности (80%) и наличие высокопроизводительных тестов на мутагенную активность в АСК в целом дают серьезные основания полагать, что большая часть веществ с канцерогенной активностью будет выявлена.

Однако, учитывая особенную практическую важность установления у ХС канцерогенной активности, в системе классификации может быть еще реализовано несколько дополнительных эвристических алгоритмов.

В настоящее время в основе этих алгоритмов лежат гипотезы, основанные на некоторых общебиологических соображениях и нуждающиеся для своего подтверждения в значительном объеме экспериментальной работы, в том числе и такой, которая может быть проведена методами обратного скрининга. Система позволяет за счет высокой производительности ускорить проверку и уточнение этих алгоритмов.

Идея первого из упомянутых алгоритмов принадлежит Л. С. Салямону и изложена им в виде общебиологической концепции о сущности канцерогенного влияния на соответствующую ткань-мишень в известной монографии «Рак и дисфункция клетки» (1974).

Автор подробно обосновывает положение, согласно которому действие канцерогена на чувствительную к нему мишень проявляется прежде всего в том, что ткань-мишень становится значительно менее реактивной по отношению к ростотормозящим и росторегулирующим факторам.

Развитие такой «глухоты» происходит на фоне сравнительно небольшого прямого повреждения ткани канцерогеном. Наиболее рано и в наиболее выраженном виде «глухота» развивается по отношению к неспецифическим ростостимулирующим факторам (Маленков, 1976).

Алгоритмы, создаваемые в рамках этой идеи, будут прогнозировать канцерогенную активность по отношению к конкретным тканям и органам.

Содержание алгоритма сводится к тому, что сравнивается снижение порога реактивности по отношению к стандартному неспецифическому воздействию и уровень повреждения. Например, вещество обладает предположительно канцерогенной активностью по отношению к какой-то ткани, если оно, во-первых, хотя бы в некотором дозовом интервале снижает реактивность данной ткани не менее чем в k1 раз и, во-вторых, в этом же дозовом интервале повреждает эту ткань не более чем k2 (следует численный критерий).

Такой подход к определению канцерогенной активности представляется очень соблазнительным для АСК, потому что он высоко технологичен, достаточно хорошо обоснован биохимически и, можно надеяться, позволит вскрыть важные для понимания бластомогенеза закономерности ранних изменений ткани.

Основные сомнения о возможности создания эффективных алгоритмов такого рода проистекают из того, что неизвестно минимально необходимое время контакта канцерогенного вещества с тест-объектом in vitro для снижения реактивности. Будет ли достаточно для большинства канцерогенов нескольких часов прединкубации?

Вторая группа алгоритмов основана на представлении о том, что канцероген обладает дезинтегрирующим действием на ткань-мишень, в частности на том, что канцероген непосредственно разрушает или ослабляет межклеточные контакты (подробно см.: Маленков, 1976; Маленков, Чуич, 1979).

Почти все, что относится к алгоритму, основанному на феномене «глухоты», можно сказать и об алгоритме, базирующемся на явлении дезинтеграции. По-видимому, между этими явлениями есть глубокая связь: дезинтеграция приводит к «глухоте», а «глухота» является отражением метаболической перестройки, ведущей к дезинтеграции.

Оба эти феномена, вероятно, представляют собой две важнейшие стороны начавшегося под влиянием канцерогена процесса малигнизации.

При формулировке этого алгоритма также можно будет ввести два порога а и в: снизу — интенсивность дезинтеграции должна быть не ниже чем а, и сверху повреждение не должно быть интенсивнее, чем в.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…

2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…