Пропуск потока ХС
Весь поток ХС удобнее пропускать сначала через наименее специфичную и «широкозахватную» в отношении этой активности модель, которой является, по нашим данным, эпителий тонкого кишечника. Если вещество увеличивает прочность межклеточных контактов — это более редкое и ценное свойство, чем ослабление прочности, — то такое вещество достойно тщательного изучения.
Прежде всего целесообразно выяснить тканевую тропность вещества (тестируя по индикаторным методам на других тканях), потом установить, на какие механические свойства каких ультраструктур межклеточных контактов влияет ХС, как по этим признакам оно отличается от известных веществ (которых пока очень мало). Эту информацию получают путем определения влияния ХС на механический импеданс ткани (Маленков, Чуич, 1979), осмотическое поведение пласта, наконец, путем изучения при помощи электронного микроскопа характера разрушения ультраструктур межклеточных контактов при дозированном гидравлическом его «расщеплении».
Далее целесообразно исследовать, как влияет вещество на диффузионную связь клеток, на способность их к агрегации, на чувствительность ткани к типичным для нее регуляторным стимулам и на устойчивость по отношению к неспецифическим повреждающим воздействиям.
Вся эта информация весьма необходима для того, чтобы спланировать дальнейшее фармакологическое исследование вещества. Это исследование скорее всего должно использовать и различные довольно специальные патологические модели. Дело в том, что, если вещество усиливает адгезию МК, то можно ожидать: адаптогенной активности, нетоксического подавления пролиферативной активности, антибластомогенной активности, неспецифического повышения резистентности к инфекциям и т. д.
Выбор направления исследования не подлежит пока формализации, так как накопленный опыт не охватил всех мыслимых вариантов и еще весьма далек от этого. Поэтому, начиная с этапа определения деталей действия ХС на межклеточные контакты (механический импеданс и т. д.), работа, по существу, приобретает исследовательский характер. Если вещество ослабляет адгезионные свойства межклеточных контактов, то план первых шагов по сути не меняется; однако надо иметь в виду, что вообще веществ с таким видом контактотропной активности известно больше (например, все хелатные соединения, хорошо связывающие ионы кальция, — протеолитические ферменты).
Особый интерес представляют вещества, тканевоизбирательно ослабляющие межклеточные контакты: они могут обладать промоторной активностью.
Дальнейший план работы будет, конечно, иным, поскольку способность ослаблять межклеточные контакты выводит на такие вероятные активности, как: усиление пролиферативной активности, канцерогенность, повышение реактивности ткани к эндогенным стимулам, повышение проницаемости эпителиальных барьеров для других веществ и вообще агентов (что можно использовать в комплексной терапии) и др.
Кратко отметим наиболее интересные результаты работы с веществами, которые удалось получить, используя описанный подход. Были найдены тканевоспецифические эндогенные вещества (контактины) из легких и печени, которые повышают сцепленность клеток, тканевоспецифически ингибируют синтез ДНК, снижают канцерогенное действие уретана (Модянова и др., 1977; Ямскова и др., 1977), уменьшают выход спонтанных опухолей (Модянова и др., 1983). Было установлено, что глюкокортикостероиды весьма специфически влияют на межклеточные контакты, стабилизируя некоторые ультраструктуры и ослабляя другие (Чуич, Колотенко, 1978).
Это наблюдение легло в основу алгоритма прогноза кортикостероидноподобной активности. При испытании 120 фармакологически активных веществ было установлено, что контактотропной активностью обладает менее 10%,веществ; из них только амидопирин и анальгин усиливают МК (Левенталь, 1976).
Это наблюдение, возможно, свидетельствует о том, что целесообразно исследовать эти вещества в качестве средств профилактики против ряда вирусных инфекций, так как они усиливают барьерную функцию эпителия. Было показано, что тетрациклин в очень низких дозах (10-8 — 10-6 М) усиливает барьерную функцию эпителия кишки, заметно увеличивая переживания ткани на in vitro (Меликянц, 1978).
Было установлено, что пульманотропный канцероген — уретан — вызывает осциллирующее (с периодом 5 сут) ослабление межклеточных контактов легких у мышей тех, и только тех линий, у которых он индуцирует заметное количество аденом; осцилляции механических свойств межклеточных контактов совпали с осцилляцией интенсивности синтеза ДНК (Модянова и др., 1977; Касаткина, 1984).
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…
2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…
Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…
Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…
Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…
