19 июля 2013

Модель энергетики эритроцита

Модель энергетики эритроцита позволяет продемонстрировать возможности поиска направлений в параметрическом пространстве устойчивости клетки с теоретически бесконечным терапевтическим индексом. Анализ имеющихся экспериментальных данных показывает, что гибель эритроцитов наступает, когда концентрация АТФ становится менее 0,3 от полного пула аденилатов.

На рисунке ниже изображена область устойчивости клетки в координатах активности ГК и ФГИ при допущении, что критическая концентрация АТФ составляет 0,3 общей концентрации адениловых нуклеотидов.


Область устойчивости клетки в координатах активности ферментов гексокиназа (Qгк),
фосфофруктокиназа (Рффк), уел. ед.

Область устойчивости клетки в координатах активности ферментов гексокиназа (Qгк), фосфофруктокиназа (Рффк), уел. ед.


Точки α, β, α2, β2 изображают исходное (нормальное) состояние патологического и нормального эритроцитов соответственно (у патологического объекта снижена активность ФГИ и повышена ГК).

Легко заметить, что даже небольшой подъем активности ФГИ выводит патологическую клетку за пределы области устойчивости и никакое повышение активности ФГИ не может сделать этого по отношению к нормальной клетке. В данном модельном случае оказалось возможным найти направление в параметрическом пространстве, соответствующее бесконечному значению терапевтического индекса (при этом оказалось, что требуется искать не ингибитор фермента, как обычно, а активатор).

В других случаях движение, обеспечивающее бесконечное значение терапевтического индекса, приходится производить, меняя одновременно активности двух ферментов. Так приходим к комбинированным воздействиям.

Системный анализ этой проблематики позволил А. М. Жаботинскому сформулировать несколько общих правил, которые можно рассматривать как общие алгоритмы поиска эффективных химиотерапевтических средств (отдельных веществ или их комплексов).

  1. Для создания высокоэффективной химиотерапии требуется наличие средств (веществ, комплексов) с терапевтическим индексом порядка 103. При теоретическом анализе этому требованию соответствует бесконечно большой терапевтический индекс. Последнее обстоятельство обусловлено реальным разнообразием клинических ситуаций, невозможностью теоретически учесть многие «побочные» факторы.
  2. В пространстве ферментативных активностей (Н-пространство) бесконечное значение терапевтического индекса может быть достигнуто только при наличии безопасных направлений движений в Н-пространстве.
  3. Если бесконечное значение терапевтического индекса в Н-пространстве недостижимо, но существуют направления, соответствующие достаточно большому значению этого индекса, то бесконечное значение индекса может быть достигнуто за счет использования специфичных обратимо связывающихся эффекторов (конкурентные аллостерические регуляторы, которые разумно искать в первую очередь для субъединичных ферментов). Необратимо связывающиеся ингибиторы не могут существенно повысить терапевтический индекс.
  4. Если бесконечное значение терапевтического индекса не удается достичь способами, описанными выше, он может быть получен за счет кинетических различий при использовании агентов, проникающих в клетку с помощью специфических механизмов транспорта и подвергающихся биотрансформации внутри клетки.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…

2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…