Правила определения и прогноза видов биологической активности химических соединений в автоматизированной системе

Алгоритмы для известных видов биологической активности на основе эвристических подходов

Общие принципы. Роль математического моделирования

Эвристический подход к созданию алгоритмов определения тестируемых ХС в соответствии с определением слова «эвристика» предполагает использование продуктивного творческого мышления для анализа существующих научных данных или построения соответствующих гипотез с целью выбора биологического тест-объекта и установления связи между определяемой биологической и прогнозируемой фармокологической видами активности. По существу это использование имеющихся или создание новых научных знаний, концепций, гипотез для построения оптимального способа определения биологической и фармакологической активностей.

Алгоритмы, построенные на основе эвристики, отличаются большой надежностью и очень перспективны, особенно для мало изученных видов активности, однако сложность их построения и большой объем исследовательской работы очевидны. Как правило, эвристические алгоритмы основаны на использовании реальных тест-объектов. Однако в ряде случаев более целесообразно для определения биологической и фармакологической активностей ХС использовать математическое моделирование природных объектов и явлений.

Математическое моделирование во многих случаях резко повышает возможности предсказания особенностей действия ХС на основании данных, полученных с помощью АСК.

Рассмотрим кратко основные классы задач по определению видов биологической активности, при решении которых математическое моделирование может быть особенно плодотворным.

Биологическая активность вещества in vivo определяется тем, как изменяется под влиянием этого вещества поведение некой сложной (по своим динамическим свойствам и числу варьируемых параметров) системы: вещество же непосредственно действует на один или несколько элементов этой системы. Это первичное действие ХС может быть экспериментально определено посредством биофизических или молекулярнобиологических тестов in vitro.

Однако прогнозировать многие важные особенности влияния вещества in vivo, не имея достаточно детальной и точной математической модели соответствующей системы, затруднительно. Интересующий нас вид биологической активности реализуется путем подбора определенного комплекса веществ, каждое из которых действует неким образом на те или иные элементы системы, обладающей сложным динамическим поведением. В этом случае без хорошей математической модели невозможно не только оптимизировать комплекс веществ, обладающий искомым видом активности, но и определить пригодность каждого из ХС для создаваемого комплекса.

Объектами моделирования при решении этих задач являются гомеостатические или во всяком случае достаточно автономные по своим динамическим свойствам регуляторные и энергетические системы организма: например, гормональный гомеостаз и его подсистемы, иммунный гомеостаз, полиферментные системы (например, гликолиз, гликолиз и дыхание) и т. д.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков

Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…

2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…

При автоматизированных испытаниях конкретно определяется молекулярный механизм действия данного антиаритмика. Например, было показано, что из известных антиаритмиков хинидин действует, блокируя преимущественно калиевый ток (слабее натриевый), этмозин — натриевый, изоптин — кальциевый; впервые найденный с помощью автоматизированной системы антиаритмик РУ-ЗК (аналог дибазола) угнетает все три канала. Эти знания позволяют конкретно для данного больного выбирать наиболее эффективный…

Франшизы – дают вам право на оказание услуг, продажу товаров и выгодные условия страховки. Зарегистрировавшись на форуме о франчайзинге Вы можете выгодно вложить свой капитал в прибыльный и защищенный от лишних выплат бизнес. Оставляйте отзывы о купленных Вами франшизах, делитесь опытом и приобретайте новых партнеров. Рассмотрим вторую задачу — планирование и проведение клинических испытаний. На…

Для клинического фармаколога весьма существенны такие данные: роль метаболизма вещества в его основном и «побочном» эффектах; влияние на метаболизирующие системы; сопоставление дозовых зависимостей влияний на разные ткани; проницаемость через тканевые барьеры; механизм первичного действия. Именно эти данные должны помочь клиницисту спланировать клиническое обследование, подсказав, что необходимо определить в первую очередь, чтобы учесть индивидуальные особенности действия…

II этап. Испытания проводятся методами подсистемы оценки безопасности ХС, которые требуют введения ХС животному. Напомним, что такие испытания служат прежде всего для того, чтобы уточнить влияние метаболизма и проницаемости через барьеры ХС на его биологическую активность, а также его влияния на метаболизирующие системы. Последнее очень важно для понимания возможных особенностей действия при сочетании с другими…

Сопоставление эффектов, полученных разными методами, на разных тест-объектах, проводилось при помощи классификации типов дозовых зависимостей эффектов. Было введено 15 типов в соответствии с видом кривой эффект—доза. Принадлежность к данному типу зависимости определяли с учетом точности методики и статистического разброса данных. При желании можно было соединить несколько близких типов в один обобщенный. В результате проведенной работы…

Список примеров можно было продолжать, но и приведенных иллюстраций (приведенных ранее) достаточно, чтобы почувствовать характер получаемых этим способом эмпирических правил. Смотрите — Примеры разных вариантов алгоритмов Основные выводы из этого испытательного эксперимента следующие: Для многих «четких» и «узких» видов фармакологической активности удается получить достаточно удобные формулы узнавания. К числу таких активностей относятся: снотворная, ганглиоблокаторная, противомикробная…

Некоторый вклад в определение ростостимулирующей активности смогут внести методы теоретической (расчетной) классификации ХС и методы биодатчиков, испольующие предварительное обучение, для тех классов ХС, прототипы которых уже «известны» системе (среди них могут быть такие хорошо известные стимуляторы роста, как нафтеновые, индолилуксусные и арахидоновые кислоты и др.). Основную сеть для «отлова» ХС с ростостимулирующей активностью составляют алгоритмы,…