25 сентября 2012

Предметы ретроспективного анализа

Другим предметом ретроспективного анализа явились для нас работы в области медицины, физиологии и химии, относящиеся в конечном итоге к созданию новых биологически активных веществ и отмеченные Нобелевскими премиями1.

Все работы можно разделить на две группы:

Первая — открытия, непосредственно связанные с новыми лекарственными препаратами.

Вторая
— открытия, связанные с обнаружением или изучением механизма действия эндогенных веществ (ферменты, нуклеиновые кислоты и т. д.), которые либо дают в руки исследователей целебные препараты, либо могут служить для понимания физиологических и патологических процессов.

Так, например, ДНК пока еще не средство фармакологии, однако развитие генной инженерии непрерывно приближает этот момент. Планируемое современной наукой внедрение в клетки человека, больного диабетом, фрагмента генома, отвечающего за синтез инсулина, будет означать, что ДНК, вводимая извне, превратится в фармакологическое средство. Рассмотрим те принципы, по которым создавались работы, отмеченные Нобелевскими наградами.

В ряде открытий изначальным событием был неожиданный случай, например при открытии пенициллина, некоторых витаминов, стрептомицина. Другим открытиям предшествовал скрининг, рассчитанный на торжество определенной идеи: например, открытию пронтозила предшествовали и скрининг сульфосоединений, и удача.

Во многих открытиях на пути к успеху лежала научная концепция, как, например, в случае открытия инсулина, кортизона, рилизинг-гормонов гипоталамуса. В основе некоторых открытий лежит стремление к улучшению и повышению специфичности существующего препарата. Так, очевидно, что рифомицин — «ветка» на могучем «дереве» антибиотиков, выросшем из «семени» пенициллина, послужившего прототипом всего класса антибиотиков.

В большинстве этих ситуаций прототип тщательно исследовался: устанавливалась его структура, механизм действия. Исследования прототипа служили основой для определения требований к улучшенному варианту препарата, затем снова повторялся путь изучения и улучшения.

Так было, например, со снотворным средством вероналом, который был открыт Э. Фишером и послужил основой для многочисленных производных форм, с пронтозилом — родоначальником класса сульфопрепаратов. Эта стратегия поиска и конструирования представлена на рисунке.


Основные этапы конструирования биологически активных соединений (БАС)

Основные этапы конструирования биологически активных соединений (БАС)


В целом основные тенденции в создании новых биологически активных средств таковы: случай как планомерное событие в хорошо организованной системе поиска новых практически важных средств; поиск по научным концепциям; улучшение качества находок путем конструирования лекарств. Вероятность случайного открытия, как правило, повышается за счет детального научного анализа того направления поиска, в котором ожидается событие.

Развитие химии, молекулярной биологии, биотехнологии, включая клеточную и генную инженерию, все более и более определяют возрастающую роль поиска и конструирования биологически активных веществ на базе научных концепций.

Путь обращения к природе за новыми биологически активными веществами, важными для медицины, как свидетельствует весь анализ достижения лекарствоведения по названным выше источникам, — по-видимому, один из магистральных путей нашего времени.

1Анализ проведен по данным работ: Stevenson, 1953; Les Prix Nobel, 1953, 1954 — 1975; Nob. Kal., 1973; Гвинеева, 1959; использованы материалы ЖХО (1975), посвященные Нобелевским лауреатам в области химии, и периодические отчеты о Нобелевских лауреатах очередного года, помещаемые в журнале «Природа» (Берлин, 1975; Зеленин, 1975; Панков, 1978; Полянский, 1979; Скулачев, 1979; Баев, 1981…


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Существует принципиальная возможность увеличения числа «счастливых» случаев: испытывать все известные химические соединения на все возможные виды фармакологической активности. Это фактически принцип тотального просеивания «все через все». Реализовать его на практике, по существу, очень сложно: классификация этих видов достаточно запутана, количество видов велико. Однако биологические испытания достаточно больших массивов химических соединений на достаточно большое, но ограниченное…

Экономическая эффективность скрининга

Экономическая эффективность скрининга возрастает, если растет число тестируемых активностей, если скрининг становится многоцелевым и, помимо фармакологии, ориентированным и на цели сельского хозяйства, микробиологической промышленности, охраны окружающей среды и т. п. Скрининг в принципе сходен с тем стихийным процессом отбора объектов из растительного и животного мира, который осуществлялся всем человечеством на протяжении тысячелетий. Этот параллелизм наглядно…

При скрининге обнаружение у веществ определенных свойств — по-прежнему случайное событие, но вероятность появления такого события как бы резко возрастает. Если случайно в данном массиве химических соединений оказалось соединение с определенным видом биологической (фармакологической) активности, оно будет обнаружено со степенью вероятности, зависящей от надежности теста, определяющего в системе этот вид активности. Если рассмотреть короткую историю…

Под термином биологически активные вещества мы подразумеваем как индивидуальные вещества с известной биологической активностью, так и их многокомпонентные смеси определенного или неизвестного состава. Поиск согласно принятым трактовкам этого термина предполагает наличие цели и многих возможностей ее достижения, между которыми необходимо сделать выбор оптимального пути. Этот выбор и последующее движение к цели происходит в виде некоторой…

Как нам представляется, основная причина фармакологического взрыва во второй половине и особенно в конце XX в. — развитие и интеграция медицины, биологии, химии, совершенствование методов физико-химического анализа. Немаловажное значение имело создание химико-фармацевтической индустрии с ее большими запросами к науке и возможностью материально обеспечить эти запросы. Сыграло свою роль и увеличение ценности человеческой жизни, растущее вместе…