25 сентября 2012

Испытание всех известных химических соединений на все возможные виды фармакологической активности

Существует принципиальная возможность увеличения числа «счастливых» случаев: испытывать все известные химические соединения на все возможные виды фармакологической активности. Это фактически принцип тотального просеивания «все через все».

Реализовать его на практике, по существу, очень сложно: классификация этих видов достаточно запутана, количество видов велико. Однако биологические испытания достаточно больших массивов химических соединений на достаточно большое, но ограниченное количество видов фармакологической активности (до 100) — дело достаточно реальное.

Система, осуществляющая такого рода классификацию химических соединений по видам биологической активности, фактически индустриализирует процесс случайного открытия, ставит «случай» на поток. Проверка большого массива веществ на один или несколько видов биологической активности получила название скрининга. Идея скрининга возникла достаточно давно, во всяком случае, в период становления химической индустрии, она уже прочно завоевала себе место в умах фармакологов.

Уже упомянутый профессор Б. Н. Словцов писал в 1910 г.: «Мы накануне того, чтобы творить новые лекарства и переживаем период лихорадочной деятельности лабораторий. Крупные химические фабрики выбрасывают на рынок массу совершенно новых продуктов, которым придают то или иное значение. Благодаря точному фармакологическому анализу значительная часть их бракуется, но тем не менее мы постепенно обогащаемся и ценными препаратами, как, например, салол, аспирин…».

С 1910 г. немецкая фирма «И. Г. Фарбениндустри» испытала около 12 000 производных акридина.

На «сите» оказалось три препарата: трифлавин (против паразитических заболеваний), риванол (антисептик), акрихин (противомалярийный).

В поисках заменителя хинина в 30-е годы было исследовано 16 000 соединений, принадлежащих к 70 различным группам. Среди них 7618-м по счету оказался хлорохин, а 13272-м — притахин. С 1928 г. в СССР под руководством А. П. Орехова (1938) за 10 лет было исследовано 700 растений в поисках алкалоидов, было обнаружено 60 алкалоидов. В следующие 10 лет исследования еще 4500 растений привели к открытию еще 20 алкалоидов.

В 1947 г. Н. В. Лазарев в книге «Эволюция фармакологии» писал о том, что эволюция современной фармакологии может идти двумя путями. «Первый из них — систематическое изучение биологически активных веществ, вырабатывающихся в организме высших и низших животных, растений, микробов. Второй путь — изучение фармакологического действия громадного количества синтетически получаемых химических веществ…» (с. 199).

Рассмотрев эти пути, Лазарев пришел к выводу, что «в конечном итоге центром современной, а тем более будущей фармакологии становится исследование почти необозримого количества вновь синтезированных веществ» (Там же, с. 199).

В 1966 г. в США в поисках противоопухолевых препаратов было испытано около 114 000 соединений, среди них было отобрано 12 потенциальных лекарств, правда, ни одно из них не стало достаточно выдающимся в своем классе фармакологических препаратов.

Таким образом, тотальная проверка большого массива химических соединений или природных объектов, направленная на выявление потенциальных лекарств, получила в XX в. все права гражданства как один из основных методов поиска новых лекарств и вообще химических соединений с заданным типом биологической активности.

В ряде случаев открытые таким образом лекарства, например акрихин, составили целую эпоху в медицине. В ряде случаев скрининг оказался малоэффективным.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Экономическая эффективность скрининга

Экономическая эффективность скрининга возрастает, если растет число тестируемых активностей, если скрининг становится многоцелевым и, помимо фармакологии, ориентированным и на цели сельского хозяйства, микробиологической промышленности, охраны окружающей среды и т. п. Скрининг в принципе сходен с тем стихийным процессом отбора объектов из растительного и животного мира, который осуществлялся всем человечеством на протяжении тысячелетий. Этот параллелизм наглядно…

При скрининге обнаружение у веществ определенных свойств — по-прежнему случайное событие, но вероятность появления такого события как бы резко возрастает. Если случайно в данном массиве химических соединений оказалось соединение с определенным видом биологической (фармакологической) активности, оно будет обнаружено со степенью вероятности, зависящей от надежности теста, определяющего в системе этот вид активности. Если рассмотреть короткую историю…

Под термином биологически активные вещества мы подразумеваем как индивидуальные вещества с известной биологической активностью, так и их многокомпонентные смеси определенного или неизвестного состава. Поиск согласно принятым трактовкам этого термина предполагает наличие цели и многих возможностей ее достижения, между которыми необходимо сделать выбор оптимального пути. Этот выбор и последующее движение к цели происходит в виде некоторой…

Как нам представляется, основная причина фармакологического взрыва во второй половине и особенно в конце XX в. — развитие и интеграция медицины, биологии, химии, совершенствование методов физико-химического анализа. Немаловажное значение имело создание химико-фармацевтической индустрии с ее большими запросами к науке и возможностью материально обеспечить эти запросы. Сыграло свою роль и увеличение ценности человеческой жизни, растущее вместе…

Предметы ретроспективного анализа

Другим предметом ретроспективного анализа явились для нас работы в области медицины, физиологии и химии, относящиеся в конечном итоге к созданию новых биологически активных веществ и отмеченные Нобелевскими премиями1. Все работы можно разделить на две группы: Первая — открытия, непосредственно связанные с новыми лекарственными препаратами. Вторая — открытия, связанные с обнаружением или изучением механизма действия эндогенных…