Автоматизированная система классификации химических соединений по биологической активности: научные принципы, основы технологии, элементы техники
Опасность воздействия ХС велика, даже если бы создание новых веществ полностью прекратилось. Массив уже существующих ксенобиотиков, заведомо попадающих в организм человека (лекарства, пищевые добавки, остаточные пестициды и т. д.), по нашим оценкам, составляет около 10 — 15 тыс. соединений, к нему следует добавить около 5 тыс. типовых сочетаний этих же ксенобиотиков, наиболее часто встречающихся в…
ХС, как правило, не метаболизируются в ходе испытательного эксперимента in vitro, между тем метаболизм ХС (весьма различный не только у организмов разных видов, но часто и в пределах одного и того же вида) в значительной мере может определять его итоговую биологическую активность. Метаболизм не только меняет эффективную дозу ХС, но и приводит к появлению в…
Существен прогноз влияния ХС на ферментные системы, осуществляющие метаболизм экзо- и эндогенных веществ. Такое предсказание должно помогать находить желательные комбинации воздействий и избегать опасные сочетания. Кроме того, такой прогноз может непосредственно указывать на некоторые виды активности, обусловленные тем, что ХС меняют метаболизм эндогенных веществ, понижая или повышая их уровень. Эти сведения особенно ценны для прогноза…
Наиболее часто используются экспериментальные методы предварительной метаболической активации ХС при изучении мутагенной активности ХС, в том числе лекарств (Фонштейн и др., 1978 а, в; Фонштейн, 1979). Именно поэтому соответствующие примеры и результаты рассматриваются нами в соответствующей главе, посвященной способам оценки токсических свойств ХС. Данные, полученные генетиками, показывают, что в ряде случаев только предварительная метаболическая активация…
Различие биологической активности ХС in vitro и in vivo может существенно зависеть от наличия в организме биологических барьеров. Наличие в автоматизированной системе классификации в качестве тест-объектов различных естественных барьеров (стенка кишечника, эндотелий сосудов и т. д.) и технология барьерного модуля легко позволяют прямо учитывать проникновение вещества через барьер (Чуич, 1979). Для этого необходимо, во-первых, определить…
Весь массив тестируемых ХС, за исключением тех, которые «отвергнуты» в испытаниях на предыдущих подсистемах, испытывается на ОВБА. Первый блок тестов определяет генерализованные реакции тканей, клеток, мембран, цитоплазматических белков. Эта группа тестов позволяет установить сам факт действия ХС и минимальные концентрационные пороги действия ХС для названных реакций. В зависимости от БТО и типа генерализованной реакции может…
Несколько слов о совокупности испытанных БТО и определяемых характеристик. Среди них имеется 12 объектов животного происхождения, 3—растительного, 2 — простейшие, 1 — грибы, 7 — микроорганизмы. Среди БТО животного происхождения распределение таково: 2 объекта — ткани эпителиального происхождения, 2 — нервная ткань, 2 — мышечная ткань, 2 — соединительная ткань, 3 — зародышевые клетки и…
В предлагаемом наборе БТО достаточно полно представлены основные гомеостатические и биосинтетические системы: ионный гомеостаз (в том числе система электрогенеза, активный транспорт), химический гомеостаз, энергетика (фотосинтез, окислительное фосфорилирование, гликолиз), система механической интеграции ткани и адгезивные свойства, система, обеспечивающая движение клеток, репаразная система, система синтеза ДНК, белка. Таким образом, очевидно, что набор тест-объектов и характеристик в основном…
Особенно труден для прогноза на основе эпиморфизма случай, когда искомая активность коренится в различии действия ХС на некоторый патологический объект и другие органы и системы организма. Сюда относится, например, определение противоопухолевой активности. И хотя формально опухолевые клетки in vitro — эпиморфная модель по отношению к реальному объекту — опухоли in vivo — вряд ли можно…
В работе В. М. Юрина (1980) рассмотрен качественно характер изменения ионной проницаемости мембран для группы фармакологических препаратов и молекулярных «инструментов». Так, например, имидазол (минимальная концентрация 10-4М) снижает проницаемость для ионов калия, натрия и хлора, ГАМК (10-4М) делает то же самое (за исключением иона натрия); пропазин (10-6М) и барбитал (10-3М) повышают проницаемость иона натрия и т….
В ходе работ по созданию автоматизированной системы классификации ХС был разработан достаточно широкий набор БТО клеточно-тканевого уровня организации. Совокупность этих объектов вполне удовлетворяет главному принципу системы — представительности выбранных БТО по отношению к моделям биосферы и организма человека. А набор характеристик реакций БТО, используемых в системе, обеспечивает представительность измеренных параметров по отношению к модели клетки…
Ни на одном объекте не используются, конечно, все стандартные дополнительные воздействия. Они применяются там, где это нужно и удобно. Например, гипоосмотическая среда и добавление НСl — на эритроцитах, скачок температуры — на дрожжах, сперматозоидах, тетрахимене, видимый свет — на хлорелле, сетчатке глаза, уменьшение концентрации Са2+ — на полосках миокарда, тканевых кусочках печени, митохондриях, KCN —…
