29 марта 2013

Экспериментальная классификация химических соединений по канцерогенности

Канцерогенность

Классификация ХС по канцерогенности в отличие от аналогичной процедуры для мутагенности согласно официально принятым рекомендациям проводится только на животных (Методические рекомендации…, 1981; IARC Sci. publ., 1978 — 1980, 1983). Это заметно повышает роль расчетных методов, в частности структурно-сравнительного метода, который «обучается» по данным, полученным непосредственно на человеке (смотрите в соответствующем разделе).

Однако применительно к канцерогенности известно сравнительно небольшое число (не более нескольких десятков) ХС, о которых с высокой степенью надежности можно сказать, что они канцерогенны для человека. В основном они выявлены путем эпидемиологических наблюдений и представляют собой весьма различные химические классы веществ (например, соединения хрома, хлорметиловый эфир, бензол, винилхлорид и др.).

Это означает, что количество сходных дескрипторов, которые можно было бы связать с канцерогенностью в обучающей выборке, мало и классификация методами, описанными в соответствующем разделе, будет малонадежна.

Обучающую выборку можно существенно расширить, если воспользоваться данными о канцерогенности ХС, полученными на животных, в предположении о том, что все такие вещества канцерогенны и для человека (см. перечень канцерогенов, тестированных на животных, в сборниках: IARC monographs, 1972 — 1983).

Мы указываем в этом разделе, посвященном экспериментальной классификации, на структурно-сравнительный метод, так как в его основе лежит именно экспериментальная оценка канцерогенности ХС, используемых в качестве обучающей выборки. Это же относится к различным корреляционным методам структура — активность (смотрите в соответствующем разделе). Несмотря на все ограничения, эти расчетные методы как бы неявно вводят животных и даже человека как тест-объекты в автоматизированную систему.

Среди экспериментальных методов in vitro, поддающихся автоматизации, следует отметить методы, основанные на использовании культур клеток, тканей и органов (см., например: Шабад и др., 1975; Власов и др., 1980; Иоганнсен и др., 1983). Многие из этих методов могут быть существенно улучшены по надежности ответа, если дополнить их метаболической активацией тестируемых ХС in vitro.

Наиболее существенным для автоматизированной системы классификации представляется связь между канцерогенностью и мутагенностью. Общая ситуация тесной связи мутагенности и канцерогенности изображена на рисунке.


 Изменение знаний о пересечении множеств канцерогенов (К)
и мутагенов (М) в различные периоды времени

Изменение знаний о пересечении множеств канцерогенов (К) и мутагенов (М) в различные периоды времени

М′ — мутагены, открытые в период 1975 — 1978 гг. с помощью экспресс-тестов и неизученные в отношении канцерогенной активности (по Nagaoetal, 1978).


В различных оригинальных работах и обзорах представлена связь этих видов опасности при тестах на бактериях, клеточных культурах, млекопитающих и т. д. (см., например: Bridges, 1980; Muller, 1980; Sacamoto, 1980; Teichmann et al., 1980).

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…