25 марта 2013

Экспериментальная классификация химических соединений по токсичности

Острая токсичность

Ранее уже отмечалось, что, несмотря на то что острая токсичность является одним из важнейших видов биологической активности, который обобщает много видов токсичности, предсказание токсичности для человека и животных по данным отдельных простых моделей (например, изолированных клеток или тканей) будет приводить к малодостоверным результатам. Однако в системе первичной оценки безопасности используется представительная система моделей.

Обнаружение токсичности ХС в низких дозах для какой-либо из специализированных моделей в этой системе указывает на возможную мишень токсического действия ХС в организме. Это действие может реализоваться или не реализоваться в зависимости от достижения в районе локализации прототипа модели в организме реальной концентрации ХС. Таким образом, в принципе можно предсказывать не только вид токсичности, но и зависимость его проявления от способа введения, состояния метаболизирующих ксенобиотики систем и т. д.

С другой стороны, проявление повреждающего действия на широком круге моделей указывает в качестве мишени одну из общебиологических систем (например, систему окислительного фосфорилирования).

Представим, например, что обнаружено токсическое действие цианистого калия на тетрахимену (простейший одноклеточный организм), лимфоцит, клетки карциномы Эрлиха, фрагменты печени, мозга, кишки и т. д. Можно полагать, что это ХС будет с большой вероятностью токсично для всех животных и человека. В этом случае предсказание дозовых зависимостей можно осуществлять на основе более сложной процедуры обработки результатов испытаний на всей совокупности моделей.

Действительно, в результате испытаний на совокупности тест-объектов мы получаем полную информацию о механизме повреждающего действия ХС и дозовых зависимостях всех токсических эффектов на всех типах возможных мишеней для повреждающего действия ХС в организме.

Проведение испытаний большого массива ХС и сопоставление полученной информации с данными токсикологии, безусловно, позволят выработать правила прогноза не только вида токсического действия, но и оценок его дозовых характеристик. Эта уверенность коренится в полноте информации, получаемой в автоматизированной системе классификации и в подсистеме безопасности, в частности.

Действительно, в этой подсистеме определяется повреждающее действие на все основные универсальные структуры клетки и ее молекулярные компоненты (ДНК, хроматин, митохондрии, плазматические мембраны, микросомы, аппарат синтеза РНК и белка, системы активного транспорта и т. д.), на ключевые «уязвимые» ферменты и структуры специального назначения (ацетилхолинэстераза, мембрана эритроцита и т. д.).

При этом анализ ведется по всем основным типам тканей и органов (печень, сердце, мозг, клетки крови, щитовидная железа, кишечник и т. д.). В процессе классификации ХС по безопасности оценивается расчетными методами, в физико-химических испытаниях и в прямых испытаниях на биологических моделях способность ХС проникать через барьеры, влиять на систему, метаболизирующую ксенобиотики, метаболизироваться этой системой, влиять на адгезионно-когезионные явления в крови, связывать металлы и важнейшие ионы.

Обычные правила получения алгоритма методами обучения путем распознавания образов (классификация по видам токсичности) и регрессионного и дисперсионного анализов в пределах этих классов неизбежно должны привести к созданию высоконадежных методов прогноза острой токсичности.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…