Классификация ХС по токсичности на основе модели линейной зависимости свободной энергии процесса от физико-химических характеристик ХС
Для оценки опасных свойств ХС широкое применение нашли методы регрессионного анализа в тех уже ставших классическими формах, которые разрабатываются Ханчем и его многочисленными последователями. Подробно эти методы были рассмотрены в разделе, где также приведены физический смысл и обозначения величин в соответствующих уравнениях.
В этом разделе мы ограничимся несколькими примерами с целью представить все возможные подходы для оценки безопасности ХС в автоматизированных системах.
В работе Ханча (Hansch et al., 1964) приведено уравнение для канцерогенности производных диметиламиноазобензола,
где R= — СН3, — F, — ОСН3, — С2Н5, — Cl, — NO2, —ОС2Н5, — Вr, — CF3, — NH2, — N(CH3)2, — С6Н5, — NHCOCH3.
Уравнение имеет вид
logA= — 2,06π2+0,94π — 0,12σ+0,83
r2=0,504; r =0,710; S=0,249.
В этой же работе рассмотрены алкилпроизводные 1,2-бензатрацена и бензакридина, фенантрен, нафталин, акридин, трифенилен, антрацен, нафтацен — всего 44 соединения. Получено уравнение для канцерогенной активности
logA=-0,14(logP-5)2+0,32(logP-5)+28,07Є-35,26 (34)
r2=0,729; r=0,865; S=0,400,
где Є — полный заряд К-области.
В работах, выполненных под руководством М. А. Ландау, получены уравнения, позволяющие оценить эмбриотоксичность некоторых классов ХС (Ландау, 1981). Водной из работ этой серии (Бузников и др., 1976) рассмотрена эмбриотоксичность (по отношению к эмбрионам морского ежа) соединений с общей формулой
где X = Сl, Y = CH2N(CH3)2, CH2S(CH2)2NH2, CH2N(C2H5)2,
R = C5H11, C4H9, C3H7 и С2Н5.
Для 10 соединений этого класса получены уравнения
lg (1/С) = 1,194πOR + 1,582; г = 0,894; 5 = 0,366;
lg(l/C) = 4,291πOR — 1,273π2OR + 0,101; r=0,991; S = 0,115,
где С — максимальная концентрация вещества, полностью блокирующая деление клеток зародыша морского ежа. Оказалось при этом, что структура Y несущественна.
Эти уравнения проверены на шести соединениях того же класса. Получено хорошее согласие с экспериментом. Показано на семи соединениях, что эти же уравнения работают, правда несколько хуже, и в случае X=H.
В этой же работе рассмотрены также соединения вида
где n=2; 3 и X=Сl, С5Н11О, С4Н9О и т. д.
Всего для составления уравнений использовано 13 веществ (есть как однократно, так и двукратно замещенные). Получены уравнения
lg(1/C)=0,590Σiπi,+0,249; r=0,949; 5=0,166;
lg(1/С)=0,911 Σiπi, — 0,117(Σiπi)2+0,105; r =0,960;
S=0,154.
При этом если n=3, то к Σiπii добавлялся вклад одной СН2-группы, равный 0,5.
Эти уравнения проверены на трех соединениях этого же класса с хорошим согласием с экспериментом.
Аналогично рассмотрена эмбриотоксичность (применительно к выбранному биологическому тест-объекту) производных индола (Ландау и др., 1977):
где X — алкилы, эфирные группы, F, Cl, Вr, J, Н, a Y — разные амины. Оказалось, что эмбриотоксичность от структуры Y не зависит, и, поскольку липофильности бензола и индола очень близки, были испытаны уравнения (35) и (36).
Получено хорошее согласие с опытом. В других работах М. А. Ландау и его коллег получены уравнения, позволяющие оценить токсичность ряда производных пиримидана (Ордуханян и др., 1976, 1978), производных пенициллинов (Ордуханян, 1979; Ордуханян и др., 1980).
Примеры подобного применения регрессионного анализа для оценки различных видов токсичности многочисленны. Рассмотрены, например, вопросы применения корреляционных уравнений для прогнозирования неспецифических побочных токсических эффектов различных лекарств. В некоторых случаях традиционные параметры Ханча дополняются другими структурными показателями, получаемыми чаще всего путем квантовохимических расчетов. Так, например, скорость фосфорилирования ацетилхолин-эстеразы фосфорорганическими соединениями (серия из 60 соединений) скоррелирована с пятью структурными параметрами: гидрофобностью по Ханчу, константами Гаммета, минимальными стерическими разностями, электрическими зарядами и электронноакцепторными свойствами в комплексах с переносом зарядов (Chiriac, Vilceanu, 1975).
Ясно, что в принципе возможность применения этого метода в системе оценки безопасности не вызывает сомнений. Однако, поскольку классы ХС, рассматриваемые в этом методе, очень узки, возникают технические трудности, связанные с необходимостью выбора уравнения, подходящего для рассматриваемого вещества, из огромного массива уравнений, которые должны входить в состав системы, что уже отмечалось ранее.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
