Квантовохимический расчет и параметры для молекул

Смотрите рисунок — Ароматические амины

Для каждой из этих молекул был проведен полный квантовохимический расчет и было выбрано 11 параметров, характеризующих каждую из них:

1. электрофильная сверхделокализуемость (СДЕ) на атоме азота — S_n;
2. заряд на атоме азота — qN;
3. максимальная СДЕ на ароматической С — С-связи — S_CC;
4. максимальная заселенность (по Малликену) на ароматической С — С-связи — Q_CC;
5. максимальная межатомная СДЕ для атомов углерода, находящихся в параположении друг к другу, — S_СС^пара;
6. максимальная межатомная заселенность для атомов углерода, находящихся в параположении друг к другу, — Q_СС^пара;
7. максимальная СДЕ для атома углерода, находящегося в ортоположении к атому азота, — S^орто_С;
8. максимальный заряд для атома углерода, находящегося в ортоположении к атому азота, — q^орто_С;
9. энергетическая щель между верхней занятой и нижней вакантной МО — ∆Е;
10. энергия нижней, вакантной МО — ЕV;
11. количество заместителей у атома азота — NR.

Разделение ароматических аминов на активные и неактивные (в координатах S_N — S_СС)

Номера точек соответствуют номерам соединений на предыдущем рисунке.

Смотрите рисунок — Ароматические амины

а — неактивные (применительно к использованным тестам на мутагенность и канцерогенность); б — канцерогены; в — канцерогены и мутагены;

S_N — электрофильная сверхделокализуемость на атоме азота; — максимальная сверхделокализуемость на ароматической С — С связи; а. е. — атомные единицы

Разделение ароматических аминов на активные и неактивные
(в координатах q_N — S_CC) q_n — заряд на атоме азота

Остальные обозначения смотрите на рисунке выше.

Непосредственный анализ полученного материала позволил выбрать две пары параметров, позволяющих разделить безопасные и опасные амины (смотрите рисунки выше).

Первый рисунок (смотрите рисунки выше) построен в координатах S_N — S_CC (переменные 1 и 3).

Как видно, неактивные соединения попадают в область, где S_N>9,092 а. е. и S_CC<1,787 а. е. (числовые значения параметров здесь и далее — в атомных единицах).

Неверно классифицируются молекулы 5 и 9. Введение третьей переменной NR (переменная 11), очевидно, позволит верно классифицировать и молекулу 9.

Второй рисунок (смотрите рисунки выше) построен в координатах q_N — S_CC (переменные 2 и 3). Все неактивные соединения попадают в пределы полосы между пунктирными прямыми, все активные оказываются вне ее. Канцерогены и мутагены, как видно, не разделяются на обоих рисунках.

При помощи рисунков представленных выше можно осуществлять прогнозирование опасности для аминов, однако рисунки не дают возможность оценить достоверность сделанных прогнозов. Чтобы устранить этот недостаток и, быть может, повысить качество прогноза, этот же материал был обработан при помощи метода пошагового линейного дискриминантного анализа. Использовалась программа для ЭВМ БЭСМ-6. Работа проводилась совместно с А. С. Кабанкиным.

Каждая молекула характеризовалась всеми 11 переменными, из которых выбирались 4 наиболее информативные и строились линейные дискриминантные функции.

Наилучшее разделение было получено для следующих наборов переменных:

1. SN, qN, Sпара СС, NR;
2. SN, qN, SСС, S для обоих случаев различие групповых средних — на уровне значимости 0,05, в обоих случаях неверно классифицируются молекулы 3 и 9.

Метод скользящего контроля дает для первого набора вероятность правильной классификации неактивных ХС, равную 0,667, активных — 0,769 и вероятность верной классификации в целом, равную 0,737. Для второго набора эти величины равны соответственно 0,833, 0,692 и 0,737.

Следует отметить, что примененный метод линейного дискриминантного анализа, возможно, не вполне адекватен задаче.

Как видно из двух рисунков расположенных выше, дискриминантные функции должны скорее быть кусочно-линейными. Соответствующей программой мы, однако, не располагаем.

Для выяснения практической пригодности полученных результатов для целей прогнозирования был проведен расчет такого же набора индексов реакционной способности еще для некоторых молекул аминов, ранее испытанных на канцерогенность и мутагенность (смотрите рисунок ниже).

Ароматические амины

Дополнительная серия для расчетов расширенным методом Хюккеля. 1 — 4 — неактивные; 5 — 7 — канцерогенные; 8,9 — канцерогенные и мутагенные.

Использование подходов, представленных на двух предыдущих рисунках, привело к двум ошибкам: молекулы 2 и 4 отнесены к активным. Дискриминантные функции с первым набором параметров привели к трем ошибкам: к активным отнесены молекулы 1, 3 и 4; дискриминантные функции со вторым набором — к двум ошибкам: к активным отнесены молекулы 1 и 4. Как видно, в данном случае прогноз имеет тенденцию к завышению опасности, что соответствует избранной стратегии.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…